Projekti / Programi
ANALIZA BIOLOŠKIH OZNAČEVALCEV PRESNOVE FOLATOV PRI UGOTAVLJANJU TVEGANJA ZA NASTANEK NAPAK NEVRALNE CEVI
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.05.00 |
Medicina |
Reprodukcija človeka |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B570 |
Biomedicinske vede |
Porodništvo, ginekologija, andrologija, reprodukcija, spolnost |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.02 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Klinična medicina |
prirojene razvojne napake, folna kislina, metabolizem folatov, celične linije, metilacija DNK, mikroRNK
Raziskovalci (18)
Organizacije (2)
Povzetek
Predlagani projekt temelji na potrebi po prenosu sodobnih spoznanj medicine in metodologij genomike, transkriptomike in metabolomike v klinično prakso, s ciljem izboljšati preprečevanje razvojnih napak povezanih s presnovo folatov.
Prirojene razvojne nepravilnosti so velik javno-zdravstveni problem, saj pomembno vplivajo na preživetje in kvaliteto življenja prizadetih otrok in njihovih staršev. Med najpogostejše nepravilnosti uvrščamo napake v razvoju nevralne cevi, srčne napake in orofacialno shize.
Kljub relativno visoki incidenci in dobri raziskanosti omenjenih napak, ostaja njihova etiologija nejasna. Eden izmed pomembnih znanih dejavnikov tveganja je pomanjkanje folne kisline pred in v začetku nosečnosti. Vendar z dodajanjem folne kisline lahko preprečimo le del razvojnih napak. Iz tega lahko zaključimo, da morajo obstajati še drugi mehanizmi nastanka razvojnih napak povezanih s presnovo folatov, ki jih želimo identificirati v predlagani študiji. Poleg okoljskih bomo preučevali predvsem genetske in epigenetske dejavnike.
Cilji raziskave
CILJ 1: Vpliv metiliranih in nemetiliranih folatnih pripravkov na folatni status ter identifikacija genov, ki vplivajo na koncentracije metabolitov folatov in metionina v krvi zdravih preiskovank
Primerjali bomo učinkovitost nemetiliranih in metiliranih oblik folatov na koncentracije folatov in homocisteina v krvi zdravih preiskovank, nato bomo s proučevanjem ekspresije na nivoju celotnega genoma poskušali identificirati gene, katerih produkti so odgovorni za regulacijo koncentracij folatov in homocisteina v organizmu. Uporabnost tako identificiranih genov v klinični praksi bomo preverili s potrditveno študijo na drugi populaciji z genotipizacijo izbranih polimorfizmov v teh genih.
CILJ 2. Proučevanje genotipskih in okoljskih vplivov na koncentracije izbranih metabolitov metioninskega in folatnega cikla v celičnih linijah
In vitro model limfoblastoidnih celičnih linij nam bo omogočil kontrolirano študijo metabolnih in genetskih dejavnikov, ki vplivajo na koncentracijo folatov in homocisteina v celici ter s tem na metilacijo DNA in izražanje miRNA. Preverili bomo, kako se celice z različnimi genotipi za gene, ki kodirajo encime folatnega in metioninskega cikla, odzivajo na dodajanje različnih metabolitov folatov in metionina.
CILJ 3: Izdelava algoritma tveganja za nastanek NTD in drugih razvojnih nepravilnosti povezanih s presnovo folatov, na osnovi retrospektivne primerjave genetskih značilnosti parov mater in otrok z ali brez nepravilnosti
Identificirali bomo čim večje število plodovih in materinih dejavnikov tveganja (genetskih, demografskih in nutricionističnih) s primerjavo obolelih in zdravih otrok ter njihovih mater. Vse matere in otroke bomo genotipizirali, matere bodo izpolnile vprašalnik o demografskih značilnostih in prehrambenih navadah. V naslednji fazi bomo iz tako dobljenih podatkov parov mater in otrok oblikovali matematični algoritem, ki bo podal stopnjo tveganja za nastanek razvojne napake za vsako posameznico in njen plod, na osnovi materinih (in plodovih) genetskih, demografskih in nutricionističnih značilnosti.
Relevantnost predlaganega projekta
Projekt bo izvedla interdisciplinarna skupina, ki vključuje mednarodno sodelovanje strokovnjakov Univerzitetnega kliničnega centra (dr. Ksenija Geršak), s Fakulteto za farmacijo, Univerze v Ljubljani (dr. Irena Mlinarič Raščan), z Estonskim genomskim centrom in Inštitutom za molekularno in celično biologijo Univerze v Tartuju, Estonija (dr. Andreas Matspalu) in z Sackler Faculty of Medicine, Univerze v Tel Avivu (dr. David Gurwitz). Z interdisciplinarnim pristopom želimo sodobna spoznanja genomike, transkriptomike in metabolomike uporabiti za učinkovitejše odkrivanje in preprečevanje prirojenih razvojnih napak, kar kaže na visoko znanstveno in ekonomsko-socialno relevantnost predlaganega projekta.
Pomen za razvoj znanosti
Stopnja razvitosti in življenjski standard neke države se med drugim ocenjuje tudi po preživetju novorojencev. Prirojene razvojne motnje so najpogostejši vzrok smrti otrok v prvem letu življenja. Med najpogostejše razvojne motnje spadajo tiste povezane z metabolizmom folatov: prirojene srčne okvare, okvare nevralne cevi in orofacialne shize. Študije kažejo, da se omenjene motnje pogosteje pojavljajo v nižjih socialnoekonomskih slojih. Srčne okvare in okvare nevralne cevi močno vplivajo na preživetje, orofacilane shize pa na kvaliteto življenja prizadetih otrok. Hkrati vemo, glede na zadnjo slovensko analizo, da je pravilno preventivno jemalo folno kislino samo 19 % nosečnic. Identifikacija potencialnih genetskih označevalcev, povezanih z znižanim statusom folata, omogoča napovedovanje stopnje tveganja za razvoj prirojenih nepravilnosti, ki so povezane s presnovo folatov. To pomeni obetavno možnost za znižanje incidence NTD, CHD in OFC ter izboljšanje izidov nosečnosti.
Pomen za razvoj Slovenije
Projekt je bil interdisciplinaren in je temeljil na sodelovanju med Fakulteto za farmacijo in Univerzitetnim kliničnim centrom v Ljubljani. Ena od velikih prednosti interdisciplinarno zasnovane raziskovalne skupine je tudi boljša izkoriščenost opreme in materialov/raziskovalnih sredstev. Pomemben del projekta je bil tudi usposabljanje novih raziskovalcev, ena od njih (MR) bo v marcu 2017 predstavila temo doktorske naloge iz področja farmakogemonike folatnega ciklusa, ki izhaja neposredno iz dosedanjih rezulatatov projekta.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2013,
2014,
2015,
zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2013,
2014,
2015,
zaključno poročilo
