Projekti / Programi
Mikro RNA - nove diagnostične in terapevtske tarče pri osteoporozi
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.07.00 |
Medicina |
Metabolne in hormonske motnje |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B580 |
Biomedicinske vede |
Okostje, mišice, revmatologija, lokomocija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.02 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Klinična medicina |
osteoporoza, mikroRNA, vsegenomsko sekveniranje, genetsko ozadje, diagnostični kazalec, funkcijska študija, kost, osteoblast, plazma
Raziskovalci (10)
Organizacije (3)
Povzetek
Osteoporoza je pogosta skeletna bolezen, za katero je značilna zmanjšana kostna masa in mikroarhitekturne spremembe kostnega tkiva, kar vodi do večjega tveganja za zlom. Po 50. letu starosti ima osteoporozo vsaka tretja ženska in vsak peti moški. Osteoporoza je večfaktorska bolezen, na katero vplivajo genetski in okoljski dejavniki. Študije dvojčkov so pokazale, da lahko 50 – 85 % variabilnost v mineralni kostni gostoti (MKG) pripišemo genetski komponenti. Kljub vsem naporom, ki so bili vloženi v identifikacijo novih genov, ki bi lahko bili vpleteni v patogenezo osteoporoze, smo z njimi pojasnili le manjši del genetskega ozadja ostoeporoze. Na osnovi teh rezultatov menimo, da so zelo pomembni še drugi, do sedaj neznani procesi, ki sodelujejo pri uravnavanju genov. Nedavne študije so pokazale, da na uravnavanje izražanja genov pomembno vplivajo mikro RNA (miRNA). miRNA so kratke molekule, vpletene v razgradnjo mRNA. Pokazali so tudi, da imajo miRNA pomembno vlogo v patogenezi različnih bolezni, kot so miokardni infarkt, možganska kap in maligna obolenja. Poleg tega so v študijah na živalih in v poskusih na celičnih linijah jasno pokazali, da miRNA uravnavajo diferenciacijo in funkcijo osteoblastov (celice, ki tvorijo novo kostnino) in osteoklastov (celice, ki razgrajujejo kostnino) ter tako vplivajo na kostno presnovo. Do sedaj so objavili le tri študije, v katerih so raziskovali vlogo miRNA pri razvoju osteoporoze. Čeprav je raziskovanje miRNA zelo perspektivno področje z odličnimi možnostmi za uporabo v klinični praksi, pa je ključni problem za potencialno diagnostično uporabo še vedno nerešen – pomanjkljivo poznavanje kostno specifičnega izražanje miRNA. Glavni cilj predlaganega projekta bo tako identifikacija miRNA, ki sodelujejo pri uravnavanju kostne premene in bi se lahko uporabljale kot diagnostični označevalci za diagnostiko osteoporoze ter kot tarče za zdravila za zdravljenje osteoporoze. Zaradi svoje stabilnosti v plazmi bi lahko kostne miRNA uporabljali kot potencialne tarče za razvoj neinvazivnih in vitro diagnostičnih testov za osteoporozo. Nenazadnje bi lahko bile identificirane miRNA tudi tarče za nove zdravilne učinkovine - antagomere. Da bi dosegli glavni cilj projekta bomo najprej identificirali miRNA, ki so prisotne v plazmi ljudi. Za identifikacijo kostno specifičnih miRNA v humani plazmi bo potrebno določiti profile miRNA v humanih osteoblastih pri različnih stanjih, podobnih fiziološkim. Osteoblaste bomo preučevali zaradi njihove osrednje vloge v biologiji kosti, saj delujejo kot celice, ki tvorijo novo kostnino, poleg tega pa tudi uravnavajo aktivnost osteoklastov preko poti RANK/RANKL/OPG. Osteoblastno specifične miRNA v humani plazmi bomo identificirali s primerjavo profilov miRNA v humani plazmi in v humanih osteoblastih. Osteoblastno specifične miRNA v humani plazmi bomo ovrednotili tudi z in vitro funkcijskimi analizami, da bi dognali vlogo identificiranih miRNA pri uravnavanju osteoblastno specifičnih mRNA ter vpletenost v kostno presnovo. Poleg tega bomo funkcijsko pomembne, osteoblastno specifične miRNA, ki jih lahko detektiramo v humani plazmi, tudi klinično ovrednotili pri preiskovancih z in brez osteoporoze. Do sedaj takšnega pristopa pri raziskovanju osteoporoze še niso uporabili, zato lahko pričakujemo pomemben korak naprej v razumevanju vloge epigenetskih mehanizmov pri osteoporozi, ki prispevajo h genetskemu vplivu na razvoj osteoporoze. Še več, uporaba humane plazme za merjenje miRNA pri diagnostiki osteoporoze je popolnoma nov in originalen cilj tega projekta. Poleg tega lahko predstavljajo osteoblastno specifične miRNA tudi tarče za razvoj antagomerov – anti-miRNA učinkovin, ki se vežejo na določene miRNA. Z vezavo antagomera na miRNA je preprečena vezava miRNA na njeno tarčno mRNA, kar spremeni stabilnost mRNA.
Pomen za razvoj znanosti
Osteoporoza in z njo povezani zlomi postajajo zaradi staranja prebivalstva vse večji svetovni problem. Zaradi visokih stroškov zdravljenja zlomov, kot tudi zaradi njihovega vpliva na zmanjšano kvaliteto življenja, potekajo številne raziskave, ki so usmerjene v odkrivanje molekularnih mehanizmov nastanka bolezni z namenom odkrivanja novih tarč za zdravljenje ali preprečevanje osteoporoze, odkrivanja zgodnjih diagnostičnih kazalcev za identifikacijo posameznikov z visokim tveganjem za razvoj osteoporoze in prognostičnih kazalcev za učinkovito, posamezniku prilagojeno zdravljenje. Zgodnja diagnoza je še posebej pomembna zaradi dejstva, da večina danes dostopnih zdravil preprečuje nadaljnjo izgubo kostne mase, ne more pa bistveno povečati tvorbe nove kostnine. Rezultati projekta predstavljajo pomemben prispevek k razumevanju vloge epigenetskih mehanizmov pri osteoporozi, kar je za bolnike in družbo kot celoto izjemnega pomena. Imajo potencial, da bodo prispevali k razvoju novih diagnostičnih označevalcev in načinov zdravljenja in s tem k izboljšanju obravnave osteoporoznih bolnikov v prihodnosti.
Pomen za razvoj Slovenije
• Nova znanja, pridobljena v projektu, vezana na zahtevno analitiko miRNA, predstavljajo osnovo za razvoj novega diagnostičnega testa na področju osteoporoze ali katere druge bolezni in s tem k ponudbi novega izdelka na trgu. • Novo znanje in zbrani vzorci ter podatki omogočajo sodelovanje s tujimi raziskovalnimi skupinami, kar zvišuje možnosti za pridobitev novih evropskih in drugih sredstev za izvajanje nadaljnjih raziskav. • Zgodnje odkrivanje in zdravljenje oseb s povečanim tveganjem lahko pomaga pri preprečevanju posledic osteoporoze, zato so naši rezultati pomembni pri varovanju zdravja predvsem starostnikov, katerih delež se močno vzpenja tudi v Sloveniji in prispevajo k boljši kakovosti življenja in nižjim stroškom zdravstva. • Prispevek k prepoznavnosti Univerze v Ljubljani in ostalih vključenih institucij in slovenskih znanstvenikov in s tem tudi k prepoznavnosti in ugledu Slovenije v svetu z že realiziranimi in še načrtovanimi objavami ter vabljenimi predavanji na kongresih. • Pomemben doprinos predlaganega projekta za vse stopnje univerzitetnega izobraževanja, saj člani projektne skupine novosti s področja raziskovalnega dela vključujejo na dodiplomski, še posebej pa podiplomski študij in tako pripomorejo k razvoju kvalitetnih kadrov in izboljšanju učnega procesa.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2013,
2014,
2015,
zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2013,
2014,
2015,
zaključno poročilo
