Projekti / Programi
Vloga holesterola v razvoju in funkciji srca
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.06.00 |
Medicina |
Srce in ožilje |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B007 |
Biomedicinske vede |
Medicina (človek in vretenčarji) |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.02 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Klinična medicina |
holesterol, bolezni srca in ožilja, kardiomiocite, genetski dejavniki
Raziskovalci (1)
| št. |
Evidenčna št. |
Ime in priimek |
Razisk. področje |
Vloga |
Obdobje |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
22459 |
dr. Tadeja Režen |
Nevrobiologija |
Vodja |
2013 - 2015 |
237 |
Organizacije (1)
Povzetek
Bolezni srca in ožilja obsegajo bolezni ožilja, srca in tudi kongenitalne oziroma prirojene srčne bolezni. Že nekaj desetletij so na prvem mestu vzrokov smrti in so svetovni zdravstveni problem. Vloga prehrane in življenjskega stila je že dobro opisana in splošno sprejeta. Vlogi genetskega ozadja pri razvoju teh bolezni pa se priznava vedno večji vpliv. Študije kažejo, da genetski faktorji lahko doprinesejo od 40 do 60% k tveganju za razvoj teh bolezni. Asociacijske študije celotnega genoma so doslej odkrile že preko 100 polimorfizmov v človeškem genomu, ki naj bi bili povezani z različnimi dejavniki tveganja kot so krvni pritisk, nivo plazemskih lipidov, itd. Kljub vsemu pa smo še vedno daleč od tega, da bi razumeli, kako ti polimorfizmi vplivajo na razvoj bolezni srca in ožilja. Nujne so funkcionalne študije kako posamezen polimorfizem gena prispeva k tveganju za razvoj bolezni.
Holesterol je esencialen za normalen razvoj in funkcijo srca. Okvare v genih, ki sodelujejo v biosintezi holesterola, povzročijo smrt embria ali razvoj prirojenih srčnih bolezni. Malo je znanega o vlogi holesterola v razvoju in funkciji srca, zato so najprej potrebne študije v živalskih modelih, ki se bodo prenesle na človeka. Predlagani podoktorski projekt bo uporabil unikaten mišji model okvare biosinteze holesterola. Vprašanje, ki se zastavlja je, ali je en funkcionalni alel gena za biosintezo holesterola dovolj za normalni razvoj srca in kasneje za njegovo funkcijo. Ali pa vodi v razvoj 'tihega' fenotipa, ki se bo pokazal kasneje v življenju ali pod določenimi pogoji (stres, dieta). Preliminarni rezultati v miših kažejo na razlike med spoloma v uravnavanju holesterola in to bo poseben fokus projekta. Izvedli bomo tudi poskuse na izoliranih kardiomiocitah, s katerimi bomo študirali vlogo holesterola pri adaptaciji na hipoksijo. Ti nam bodo omogočili vpogled v strategijo, s katero srce uravnava holesterol.
Cilj podoktorskega projekta je opredeliti vlogo holesterola v razvoju srca in v njegovi funkciji. Specifični cilji so: (1) opredelitev potencialnih srčnih okvar v heterozigotnih Cy51a1 +/- miših v normalnih pogojih in v stresu (dieta); (2) in vitro študije uravnavanja homeostaze holesterola v srčni mišici in odkritje regulatorne mreže in glavnih proteinov; (3) in vitro študije vloge holesterola v prilagajanju na stres (hipoksija).
Pričakujemo, da bomo potrdili da imajo kardiomiocite nizko biosintezo holesterola in da so odvisne od zunanjih virov. Pričakujemo, da bo pomanjkanje jetrne biosinteze holesterola skupaj s pomanjkanjem holesterola iz prehrane imelo škodljive učinke na srce. Pričakujemo tudi, da so kardiomiocite bolj nagnjene k poškodbam zaradi hipoksije v pogojih pomanjkanja holesterola.
Poizkusi nam bodo omogočili izbiro ključnih genov, ki sodelujejo v uravnavanju homeostaze holesterola in v toleranci na stres v srcu. Z uporabo bioinformatskih orodij bomo za te gene in njihove polimorfizme ocenili njihov prispevek k razvoju bolezni srca in ožilja. Razumevanje vloge holesterola v funkciji srca nam bo odprlo nove možnosti za razvoj zdravil in metode razvite tekom projekta bodo uporabljene za testiranje novih kardioprotektivnih molekul.
Pomen za razvoj znanosti
Glavni cilj podoktorskega projekta je bil razumeti, kako je holesterol v srcu uravnavan in kako spremembe v koncentraciji holesterola vplivajo na razvoj in funkcijo kardiomiocit. Doslej je bilo opravljenih zelo malo študij o delovanju holesterola oziroma lipoproteinov na srce. Z uporabo unikatnega mišjega modela z defektom v biosintezi holesterola in izoliranih kardiomiocit smo študirali, kako srce uravnava povišan in znižan holesterol in kako to vpliva na razvoj poškodb induciranih s stresom endoplazemskega retikuluma. Z uporabo mišjega modela smo lahko preučevali ali so se zaradi motene biosinteze holesterola tekom embrionalnega razvoja pojavile prirojene srčne bolezni oziroma defekti, ki bi se izrazili šele kasneje v pogojih stresa: dieta bogata z lipidi in holesterolom. Vsi rezultati pridobljeni tekom raziskave so nam omogočili oceno, koliko lahko doprinesejo genetske napake v študiranih genih k razvoju bolezni srca in ožilja. Posebno odkritje je nekakšna zaščitna vloga lipoproteina VLDL pri stradanju in stresu endoplazemskega retikuluma, kar doslej še ni bilo opisano in meče novo luč na funkcijo lipoproteinov. Ravno lipoproteini so zanimive tarče za razvoj novih zdravil za preprečevanje in zdravljenje bolezni srca in ožilja. Kar nekaj zdravil, ki so vplivala na raven lipoproteinov v krvi, so bila neuspešna pri preprečevanju bolezni in kažejo na pomembne luknje v znanju biologije lipoproteinov.
Pomen za razvoj Slovenije
Projekt je je pomembno prispeval k razumevanju mehanizmov, ki vodijo do razvoja bolezni srca in ožilja. Projekt je omogočil podoktorski raziskovalki usposabljanje v mednarodno odmevni skupini na področju kardiologije dr. Mauro Giacca na ICGEB v Italiji. Projekt je dodatno okrepil sodelovanje med skupino dr. Giacca na ICGEB in programsko skupino P1-0390 (Funkcijska genomika in biotehnologija za zdravje), katere vodja je prof.dr. Radovan Komel. V sklopu projekta je bilo opravljeno diplomsko delo. Projekt je omogočil nova spoznanja o biološki vlogi lipoproteinov, ki so potrebna za razvoj novih zdravil za zdravljenje in preprečevanje bolezni srca in ožilja. Sprejemanje vloge genetskega ozadja v razvoju bolezni srca in ožilja se širi med znanstveno in širšo družbo. Moderne tehnologije sekvenciranja človeških genomov in asociacijske študij celotnega genoma so nam omogočile velik korak naprej pri razumevanju vloge genetskih dejavnikov. Vendar znanstveniki priznavajo, da zgolj identifikacija polimorfizmov, ki povečujejo ali znižujejo tveganje za razvoj bolezni srca in ožilja, ni dovolj (pregledni članek avtorjev Kathiresan S, in Srivastava D v reviji Cell, marec 2012). Potrebni so nadaljnji koraki, ki bodo vodili k razumevanju, kako mutacije v genih vplivajo na razvoj bolezni srca in ožilja. Rezultati tega projekta bodo prispevali svoj košček k razumevanju vloge genov pri vzdrževanju holesterola v razvoju bolezni srca. Trenutno se naša družba nahaja na pragu osebne medicine, kjer bo zdravnik s pomočjo podatkov o naših polimorfizmih izbiral zdravila in ocenil tveganja za razvoj bolezni. Podoktorski projekt bo prispeval k znanju o tem kako in do katere mere lahko genetskih faktorji vplivajo na razvoj kardiovaskularnih bolezni.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
