Nalaganje ...
Projekti / Programi vir: ARIS

Kemijska karcinogeneza - Računalniški pristop

Raziskovalna dejavnost

Koda Veda Področje Podpodročje
1.04.00  Naravoslovje  Kemija   

Koda Veda Področje
P003  Naravoslovno-matematične vede  Kemija 

Koda Veda Področje
1.04  Naravoslovne vede  Kemija 
Ključne besede
biomolekularne simulacije, izračuni proste energije, aflatoksini, citokromi P450, DNA polimeraze, biokemijska kooperativnost, DNA kataliza, dolgoživost DNA aduktov, zanesljivost podvajanja DNA, lovilci kemijskih karcinogenov, mikrovalovni efekti
Vrednotenje (pravilnik)
vir: COBISS
Raziskovalci (23)
št. Evidenčna št. Ime in priimek Razisk. področje Vloga Obdobje Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  28352  dr. Jure Aćimović  Nevrobiologija  Raziskovalec  2014  99 
2.  31147  dr. Staš Bevc  Računalniško intenzivne metode in aplikacije  Raziskovalec  2014 - 2016  21 
3.  25434  dr. Urban Bren  Kemija  Vodja  2014 - 2017  365 
4.  37458  dr. Martin Gladović  Kemija  Mladi raziskovalec  2015 - 2017  21 
5.  02287  dr. Milan Hodošček  Kemija  Raziskovalec  2014 - 2017  281 
6.  32607  dr. Katja Istenič  Interdisciplinarne raziskave  Raziskovalec  2014 - 2016  35 
7.  06734  dr. Dušanka Janežič  Računalniško intenzivne metode in aplikacije  Raziskovalec  2014 - 2017  500 
8.  21352  dr. Peter Juvan  Reprodukcija človeka  Raziskovalec  2014 - 2017  163 
9.  36794  dr. Martin Klvana  Biotehnologija  Raziskovalec  2014 - 2017  11 
10.  25435  dr. Janez Konc  Računalniško intenzivne metode in aplikacije  Raziskovalec  2014 - 2017  233 
11.  29398  dr. Andrej Lajovic  Kemija  Raziskovalec  2014 - 2015  39 
12.  33090  dr. Gregor Lorbek  Farmacija  Raziskovalec  2014 - 2015  66 
13.  34598  Mitja Ogrizek  Računalniško intenzivne metode in aplikacije  Tehnični sodelavec  2014 - 2015  18 
14.  10873  dr. Nataša Poklar Ulrih  Kemija  Raziskovalec  2014 - 2017  828 
15.  36416  dr. Aleksandar Popadić  Računalniško intenzivne metode in aplikacije  Mladi raziskovalec  2014 - 2017  20 
16.  19037  dr. Matej Praprotnik  Računalniško intenzivne metode in aplikacije  Raziskovalec  2014 - 2017  323 
17.  06013  dr. Damjana Rozman  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2014 - 2017  887 
18.  33209  mag. Kati Rozman  Naravoslovje  Mladi raziskovalec  2014 - 2015  16 
19.  35381  dr. Jurij Sablić  Računalniško intenzivne metode in aplikacije  Mladi raziskovalec  2014 - 2017  29 
20.  01661  dr. Tomaž Šolmajer  Kemija  Raziskovalec  2014 - 2017  380 
21.  38409  Eva Španinger  Kemija  Raziskovalec  2015 - 2017  12 
22.  35357  dr. Žiga Urlep  Interdisciplinarne raziskave  Mladi raziskovalec  2014 - 2017  53 
23.  34530  dr. Julija Zavadlav  Fizika  Raziskovalec  2014 - 2016  38 
Organizacije (5)
št. Evidenčna št. Razisk. organizacija Kraj Matična številka Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  0104  Kemijski inštitut  Ljubljana  5051592000  20.916 
2.  0381  Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta  Ljubljana  1627066  48.182 
3.  0481  Univerza v Ljubljani, Biotehniška fakulteta  Ljubljana  1626914  66.215 
4.  0794  Univerza v Mariboru, Fakulteta za kemijo in kemijsko tehnologijo  Maribor  5089638012  13.104 
5.  2790  Univerza na Primorskem, Fakulteta za matematiko, naravoslovje in informacijske tehnologije  Koper  1810014009  17.630 
Povzetek
Predlagani raziskovalni projekt uvaja sodobne tehnike molekularnega modeliranja na zapostavljeno področje kemijske karcinogeneze s kombiniranjem ab initio, mešanih kvantno-mehanskih/molekulsko-mehanskih (QM/MM) ter empiričnih opisov solvatiranih biomolekulskih sistemov s simulacijami molekulske dinamike in Monte Carlo ter s prosto-energijskimi izračuni, da bi razjasnil molekulsko osnovo kemijske kancerogenosti. Aflatoksin B1 – eden najmočnejših mutagenov vpletenih v človeško karcinogenezo in eno osrednjih zdravstvenih tveganj številnih držav razvijajočega sveta – nam bo služil kot tipični primer. Naslovili bomo biomolekulsko kooperativnost, DNA katalizo, dolgoživost DNA aduktov in zanesljivost podvajanja DNA – pomembne pojave, ki še vedno čakajo na ustrezno mehanistično interpretacijo. Na vsakem koraku bomo iskali eksperimentalno potrditev izračunanih rezultatov s strani naših dolgoletnih sodelavcev ter jo v povratni zanki uporabili za optimizacijo parametrov empiričnih prosto-energijskih metod ter posledično širili doseg uporabljenih računalniških simulacijskih tehnik. Rezultirajoče zanesljivo in silico okolje bo ponujalo mehanistični vpogled na nivoju, ki je eksperimentu nedosegljiv, in bo nudilo znatne prednosti pred eksperimentalnim delom, ki je na področju kemijske karcinogeneze neobhodno povezano z visokimi zdravstvenimi in okoljskimi tveganji. Hkrati nameravamo s prvih principov simulirati reakcije med kemijskimi karcinogeni ter polifenoli, ki so kot naravni lovilci kemijskih karcinogenov v znatnih količinah prisotni v sadju in sadnih ekstraktih. Če želimo preprečiti poškodbo DNA, mora namreč kemijski karcinogen z naravnim lovilcem reagirati hitreje kot z DNA. Ker aktivacijska prosta energija predstavlja direktno merilo reaktivnosti, mora reakcija kemijskega karcinogena z lovilcem imeti nižjo aktivacijsko pregrado od konkurenčne reakcije z DNA. Dolgoročni cilj je najti dober naravni lovilec kemijskih karcinogenov, ki bi po nadaljnji optimizaciji služil kot prehranski dodatek. Prepričani smo, da bodo tovrstne raziskave znatno pripomogle k preprečevanju raka – zelo pomembnemu področju, ki pa je dandanašnji žal vse prepogosto spregledano. Ker uporabo mikrovalovnega segrevanja v znanstveni literaturi spremljajo številna poročila o pospešitvi kemijskih reakcij (mikrovalovni katalizi), nas nadalje skrbi možnost mikrovalovno povečane reaktivnosti kemijskih karcinogenov. Na to pereče vprašanje je potreben čimprejšnji odgovor, saj mikrovalovno sevanje, ki ga med drugim oddajajo mobilni telefoni, radarji, sateliti, brezžična omrežja, GPS naprave in gospodinjski aparati, predstavlja znaten del elektromagnetnega smoga. Zatorej bomo reakcije med kemijskimi karcinogeni ter DNA obravnavali v kontekstu našega nedavno predlaganega fizikalnega mehanizma mikrovalovne katalize osnovanega na rotacijsko vzbujenih polarnih reakcijskih zvrsteh. V kolikor se bo izkazalo, da mikrovalovi resnično katalizirajo poškodbe DNA s kemijskimi karcinogeni, bi to ponudilo fiziološko osnovo za predlansko uvrstitev mikrovalov na seznam človeku potencialno kancerogenih dejavnikov Svetovne zdravstvene organizacije. Posledično bi morali ponovno pretehtati veljavne varnostne standarde za mikrovalovno opremo, saj so le ti osnovani zgolj na ravnotežnem segrevanju tkiv.
Pomen za razvoj znanosti
Zaključeni raziskovalni projekt uvaja sodobne tehnike molekularnega modeliranja na zapostavljeno področje kemijske karcinogeneze s kombiniranjem ab initio, mešanih QM/MM ter empiričnih opisov solvatiranih biomolekulskih sistemov s simulacijami MD in MC ter s prosto-energijskimi izračuni. Računalniške simulacije omogočajo atomistični vpogled v biokemijske procese na karakterističnih časovnih skalah, nudijo dostop do kontroliranih pogojev izven dosega eksperimenta ter dajejo rezultate na hiter in stroškovno učinkovit način. Po drugi strani pa želimo poudariti, da se zavedamo znatnih omejitev inherentnih vsem metodam molekularnega modeliranja in da smo vseskozi iskali eksperimentalno potrditev izračunanih rezultatov s strani naših dolgoletnih sodelavcev. Trdno namreč verjamemo, da zgolj teorija z roko v roki z eksperimentom izvedenim v kontroliranih in silico ter in vitro pogojih lahko pojasni molekularne osnove pomembnih pojavov biokemijske kooperativnosti, DNA katalize, dolgoživosti DNA aduktov in zanesljivosti podvajanja DNA, ki še vedno čakajo na ustrezno mehanistično interpretacijo. Še več, eksperimentalne rezultate smo v povratni zanki uporabili za optimizacijo parametrov empiričnih prosto-energijskih metod ter posledično širili doseg uporabljenih računalniških simulacijskih tehnik. Rezultirajoča zanesljiva in silico platforma pomaga pojasniti molekularno osnovo kemijske kancerogenosti ter nudi znatne prednosti pred eksperimentalnim delom, ki je na področju kemijske karcinogeneze neobhodno povezano z visokimi zdravstvenimi in okoljskimi tveganji. Na področju metodologije bi radi poudarili našo iznajdbo kombinacije MC simulacije in analitične rešitve za opis mikrovalovne katalize ter integratorja SISM, ki skupaj z simulacijami MD omogoča razcep posameznih prostostnih stopenj molekul vode in s tem pojasni vpliv mikrovalov na hidratacijo prototipičnih topljencev. Oba pristopa predstavljata prvi računalniški orodji na področju mikrovalovne kemije in zahtevata nadaljnji razvoj za obravnavo biomolekularnih sistemov. Novi metodološki tehniki third-power fitting in BRFE pa bosta svojo uporabo zelo verjetno našli tudi izven biomolekularnih simulacij na področjih razvoja materialov in kemijskega inženirstva. Rezultati našega dela so bili objavljeni v vrhunskih znanstvenih revijah ter predstavljeni na mednarodnih znanstvenih konferencah. Zaradi večjega dosega smo se poslužili tudi objav v revijah prostega dostopa. Dostop do tujih znanj je bil zagotovljen skozi sodelovanje s profesorji Frederick-om Peter-om Guengerich-em (direktorjem Center in Molecular Toxicology, Vanderbilt University School of Medicine in nagrajencem American Association for Cancer Research za izjemne dosežke v raziskavah kemije raka), Arieh-om Warshel-om (predstojnikom Laboratory of Theoretical Chemisty and Biophysics, University of Southern California in Nobelovim nagrajancem za kemijo), Chris-om Oostenbrink-om (predstojnikom Institute for Molecular Modeling and Simulation, University of Natural Resources and Life Sciences Vienna ter prejemnikom prestižne ERC Starting Grant) ter Jan-om Florian-om (predstojnikom Laboratory of Biomolecular Simulations, Loyola University Chicago). Slovensko znanost pa smo člani projektne promovirali v funkcijah strokovnega izvedenca Združenih narodov za področji kombinatorne kemije ter racionalnega načrtovanja zdravilnih učinkovin (prof.dr. Urban Bren), urednice prestižne revije Scientific Reports, Nature Publishing Group (prof.dr. Damjana Rozman) ter urednice izjemne mednarodne znanstvene revije Journal of Chemical Information and Modeling, An American Chemical Society Publication (prof.dr. Dušanka Janežič).
Pomen za razvoj Slovenije
Zaključeni raziskovalni projekt bo imel direkten vpliv na področji zdravja ter varnosti živil, ki predstavljata vsebinski prioriteti Resolucije o raziskovalnem in razvojnem programu Republike Slovenije. Čeprav rak skupaj s koronarnimi boleznimi vzame največ človeških življenj, je njegovo zdravljenje povsem odvisno od pogosto neučinkovite in visoko toksične kemo- oziroma radioterapije, medtem ko področje preprečevanja raka ostaja neupravičeno spregledano. Vseeno je treba priznati, da v zadnjem času s poudarjanjem pomena zdravega načina življenja in z razvojem cepiva proti človeškemu papilloma virusu prihaja do odmika od opisanega splošnega trenda. V zaključenem raziskovalnem projektu smo s testiranjem učinkovitosti naravnih lovilcev končnih karcinogenov kot zaščite pred poškodbami dednega materiala področje preprečevanja raka še dodatno okrepili. Dolgoročni cilj je najti ustrezen naravni lovilec končnih karcinogenov, ki bi po nadaljnji optimizaciji kemijske reaktivnosti in ADMET lastnosti služil kot profilaktično sredstvo ter se uporabljal kot prehranski dodatek. V kasnejših fazah procesa razvoja funkcionalnega dodatka bi se za finančno in strokovno znanje morali nasloniti na slovensko živilsko industrijo – preliminarno sodelovanje z Ljubljanskimi mlekarnami je že steklo. Sočasno želimo pojasniti fizikalni mehanizem mikrovalovne katalize, ki navkljub številnim špekulacijam v znanstveni in poljudni literaturi še ni zadovoljivo pojasnjen. Ta prispevek ponuja nove perspektive na interakcijo živih organizmov z mikrovalovnim sevanjem v kontekstu vseprisotnih mobilne telefonije, brezžičnih omrežij, radarjev, satelitov, GPS in gospodinjskih aparatov, saj spremenjena biokemijska reaktivnost lahko vodi do nastanka raka ter ker pospešeno zvijanje in agregacijo proteinov v splošnem povezujemo z nevrodegenerativnimi obolenji ter nekaterimi vrstami raka – naprimer z amiloidozo. Posledično bi morali ponovno pretehtati veljavne varnostne standarde za mikrovalovno opremo, saj so le ti osnovani zgolj na ravnotežnem segrevanju tkiv. Nadalje pa je mehanistična interpretacija mikrovalovne katalize neobhodna za optimizacijo sinteznih procesov z ustrezno izbiro reakcijskega medija, jakosti in frekvence mikrovalovnega valovanja. Nenazadnje pa bo tudi razumevanje molekularnih osnov pozitivne kooperativnosti CYP3A4 – encima vpletenega v metabolizem več kot 50% na trgu prisotnih zdravil – pomagalo zmanjšati neželene interakcije med zdravilnimi učinkovinami. Zaključeni raziskovalni projekt je posredno vplival še na področje vzgoje in izobraževanja. Svoja znanstvena dognanja smo razširjali na predavanjih podiplomskim študentom interdisciplinarnih programov Biomedicina, Bioinformatika in Kemija, zainteresirano javnost pa smo obveščali z organizacijo okroglih miz, dajanjem radijskih in televizijskih intervjujev ter z objavo poljudnoznanstvenih člankov. Sočasno je projekt pripomogel tudi k razvoju visoko kompetenčnih kadrov, saj so na njem delali mladi raziskovalci vseh petih sodelujočih raziskovalnih organizacij. Slovenijo in slovensko znanost pa smo nenazadnje promovirali v funkcijah strokovnega izvedenca Združenih narodov za področji kombinatorne kemije ter racionalnega načrtovanja zdravilnih učinkovin (odgovorni nosilec), slovenske predstavnice mreže ELIXIR v European Strategy Forum on Research Infrastructures (ESFRI) (prof.dr. Damjana Rozman), vodje mednarodnih COST in NATO projektov (prof.dr. Nataša Poklar Ulrih) ter urednice izjemne mednarodne znanstvene revije Journal of Chemical Information and Modeling, An American Chemical Society Publication (prof.dr. Dušanka Janežič).
Najpomembnejši znanstveni rezultati Letno poročilo 2014, 2015, zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati Letno poročilo 2014, 2015, zaključno poročilo
Zgodovina ogledov
Priljubljeno