Nalaganje ...
Projekti / Programi vir: ARIS

TRANS TIO Translacijske farmakogenomske raziskave tiopurinske terapije

Raziskovalna dejavnost

Koda Veda Področje Podpodročje
3.04.00  Medicina  Onkologija   

Koda Veda Področje
B200  Biomedicinske vede  Citologija, onkologija, kancerologija 

Koda Veda Področje
3.02  Medicinske in zdravstvene vede  Klinična medicina 
Ključne besede
Farmakogenetika, Individualizirana terapija, 6-merkaptopurin, akutna limfatična levkemija, toksičnost zdravil, rezistenca na zdravila, Tiopurin S-metiltransferaza, S-adenozilmetionin
Vrednotenje (pravilnik)
vir: COBISS
Raziskovalci (10)
št. Evidenčna št. Ime in priimek Razisk. področje Vloga Obdobje Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  00781  dr. Borut Božič  Mikrobiologija in imunologija  Raziskovalec  2014 - 2017  600 
2.  31879  Petra Ferkov    Tehnični sodelavec  2014 - 2017 
3.  32034  dr. Martina Gobec  Onkologija  Raziskovalec  2014 - 2017  174 
4.  10972  dr. Janez Jazbec  Onkologija  Raziskovalec  2014 - 2017  318 
5.  34223  dr. Tijana Markovič  Farmacija  Raziskovalec  2014 - 2017  58 
6.  12443  dr. Irena Mlinarič Raščan  Farmacija  Vodja  2014 - 2017  529 
7.  36767  Tomaž Prelog  Onkologija  Raziskovalec  2014 - 2017  26 
8.  32180  dr. Barbara Rejc  Farmacija  Raziskovalec  2016 - 2017  11 
9.  29982  dr. Alenka Šmid  Farmacija  Raziskovalec  2014 - 2017  122 
10.  34512  dr. Dunja Urbančič  Farmacija  Mladi raziskovalec  2014 - 2017  56 
Organizacije (2)
št. Evidenčna št. Razisk. organizacija Kraj Matična številka Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  0312  Univerzitetni klinični center Ljubljana  Ljubljana  5057272000  76.638 
2.  0787  Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo  Ljubljana  1626973  17.527 
Povzetek
Predlagani projekt je rezultat prizadevanja raziskovalcev iz akademskih ter kliničnih ustanov za individualizacijo terapije akutne limfoblastne levkemije (ALL) pri otrocih, z namenom  izboljšanja njene učinkovitosti in varnosti, ter implementacijo novih spoznanj v tiopurinsko terapijo drugih patoloških stanj. Terapija ALL  je doživela izreden napredek in omogoča skoraj popolno remisijo bolezni, dejansko pa popolno ozdravitev le 75-80 % bolnikom. Spoznanja na področju farmakogenomike omogočajo oblikovanje individualizirane ALL terapije, ki temelji na korelaciji posameznikovega odziva na tiopurinsko zdravljenje in genomske variabilnosti  tiopurin-S-metil-transferaza (TPMT), ki  je ključni encim pri deaktivaciji 6-MP v hematopoetskih celicah. Znižana aktivnost TPMT je povezana s pojavom toksičnih učinkov tiopurinov. Najnovejša spoznanja vključujejo tudi druge kandidatne molekule, ki poleg TPMT sodelujejo pri metabolizmu in transportu 6-MP, kot tudi tarčne molekule in signalne poti preko katerih tiopurini delujejo. Na podlagi poznavanja področja ter dognanj naših predhodnih študij smo identificirali sledeče ključne probleme, ki jih bomo naslovili v predlaganem projektu. I. Nezadostna učinkovitost in varnost terapije s tiopurini II. Slaba biološka razpoložljivost tiopurinov, pojav rezistence in interakcije med zdravili III. Nezadovoljiva implementacija farmakogenomskih spoznanj v klinično prakso Opredelili smo cilje, ki jih bomo zasledovali s pomočjo sodobnih eksperimentalnih pristopov in multidisciplinarne skupine ekspertov. CILJ 1: Identifikacija novih dejavnikov, ki vplivajo na aktivnost TPMT. Z uporabo sodobnih visokozmogljivih eksperimentalnih tehnik, ki omogočajo analizo genomskih, transkriptomskih in metabolomskih podatkov, bomo identificirali nove dejavnike, ki bodo doprinesli k razumevanju molekularnih mehanizmov odziva na zdravljenje s tiopurini. CILJ2: Identifikacija dejavnikov, ki vplivajo na odziv na tiopurine. Z uporabo in vitro LCL sistemov bomo identificirali dejavnike, ki doprinesejo k rezistenci oziroma (pre)občutljivosti na tiopurine in posledično na izid zdravljenja, ki ga bomo potrjevali  v retrospektivni študiji pediatričnih bolnikov z ALL. CILJ 3. Vrednotenje novih označevalcev na populaciji slovenskih ALL bolnikov ter oblikovanje dozirnih algoritmov za odmerjanje 6-MP. Novo identificirane dejavnike bomo vrednotili v pro- in retrospektivni študiji ter na podlagi njihove korelacije z optimalnim odmerkom 6-MP oblikovali različne dozirne algoritme. CILJ 4. Validacija dozirnih algoritmov na neodvisnih populacijah pediatričnih ALL bolnikov, bo izvedena na neodvisnih populacijah pediatričnih ALL bolnikov v sodelujočih centrih v Srbiji in na Švedskem. CILJ 5. Izdelava programske opreme za izračun optimalne doze 6-MP pri pediatričnih bolnikih z ALL, bo omogočala prenos bazičnih raziskav v klinično prakso. Predlagani projekt ima neposreden pomen za gospodarstvo in družbo. Implementacija farmakogenomike v klinično prakso in načrtovanje racionalne terapije v izogib pojava stranskih učinkov ima vsaj  dva vidika (a) izboljšanje kvalitete življenja pacientov in (b) farmakoekonomske vidike, v smislu smotrne porabe zdravstvenega proračuna. Predlagatelji menimo, da je predlagan projekt znanstveno relevanten in kljub kompleksnosti izvedljiv. Predlagani projekt temelji na potrebi po prenosu sodobnih spoznanj farmakogenetike v klinično prakso. Visoko znanstveno relevantnost in posledično tudi uspešno izvedbo in zaključek projekta zagotavlja uveljavljena interdisciplinarna skupina, ki vključuje mednarodno sodelovanje  strokovnjakov UL FFA (prof. Dr. I M-Raščan), Pediatrične klinike (Dr. J. Jazbec), Estonskega genomskega centra Univerze v Tartuju, Estonija (dr. A. Metspalu), Univerze v Tel-Avivu, Izrael (dr. D. Gurwitz), Univerze v Linkopigu , Švedska (dr. M. Appel Linqvist), Univerze v Beogradu (dr. J. A. Stanković), ter spin-off podjetja Genialis d.o.o. (dr. N. Škoberne).
Pomen za razvoj znanosti
Zaključen projekt spada v sklop individualizirana oziroma personalizirana terpija je temelj perosnalizirane medicine. Projekt je zasnovan na farmakogenomiskih razikavah. Uporabnost rezultatov farmakogenetskih študij se kaže v izboljšanju zdravljenja, zmanjšanju neželenih učinkov in optimizaciji doziranja. Cilj farmakogenomike pa je poleg ozboljšanja trenutnih terpij tudi v pridobivanju informacij, pomembnih za raziskovanje in razvoj novih zdravil tako na nivoju njihovega načrtovanja kot tudi kliničnega testiranja. Zasnovali smo farmakogenetske smernice in vzpostavili metodologijo, primerno za identifikacijo bolnikov s spremenjenim odzivom na tiopurinske učinkovine. To je osnova za uvedbo individualizirane terapije v klinično prakso, pri čemer želimo zagotoviti visoko učinkovitost zdravljenja in preprečiti pojav stranskih učinkov tiopurinskih zdravil. Identificirali bomo nove faktorje, ki vplivajo na toksičnost tiopurinov preko aktivnosti tiopurin-S-metiltransferaze (TPMT) in s tem še dodatno izboljšali individualizacijo terapije levkemij. Prav tako bomo izvedli funkcionalne študije encima TPMT, z namenom identifikacije njegovega endogenega substrata. Projekt je izvedla interdisciplinarna skupina, ki vključuje mednarodno sodelovanje strokovnjakov, kar zagotavlja visoko znanstveno relevantnost, izmenjavo mnenj, dostop do infrastrukture in mobilnost raziskovalcev. Projekt je bil tudi vključen v izobraževanje študentov farmacije in medicine na podiplomskem nivoju na Univerzi v Ljubljana pod tematiko farmakogenomike
Pomen za razvoj Slovenije
Personalizirana medicina vključujoč individualizirano terapijo je integralni del pobude za translacijske raziskave na Fakulteti za farmacijo, Univerze v Ljubljani, ki bo pripomogla k razvoju teh specialnosti v Sloveniji. K temu pripomore tudi dejstvo, da je Slovenija postala polnopravna članica evropske raziskovalne infrastrukture EATRIS.ERIC ( European advanced transaltional research infrastucture). UL FFA je nosilec aktivnosti. Zaključen projekt TRANSTIO in raziskovalci na projektu aktivno doprinašajo k tej implementaciji tako z znanstvenimi rezultati kot z organizacijskimi aktivnostmi. Z aktivnostmi v tej iniciativi želimo vzpostaviti trdno znanstveno in izobraževalno okolje najvišjega standarda, prav tako pa izboljšati možnosti naših raziskav. Želimo obogatiti nove dosežke in prispevati k razvoju tega področja z iskanjem odgovora na problem, kako posameznikov genetski zapis vpliva na odziv na zdravljenje in kakšen je molekularni mehanizem apoptoze, inducirane s tiopurini. Področje farmakogenomike in individualizirane terapije je raziskovalno in pedagoško področje prof. Mlinarič-Raščan, in sestavni del raziskovalne skupine v kateri deluje. Izvedeni projekt je interdisciplinaren ter temelji na sodelovanju med Fakulteto za farmacijo in Oddelkom za onkologijo in hematologijo Pediatrične klinike. Eno izmed meril za razvitost določene države, je tudi stopnja preživetja oz. uspešnost zdravljenja bolnikov z resnimi življenje ogrožajočimi boleznimi. Na področju zdravljenja otroških levkemij se Slovenija uvršča v svetovni vrh. Institucije z najvišjo stopnjo preživetja bolnikov z ALL imajo v obravnavo pacientov vključeno testiranje TPMT fenotipa (in v nekaterih primerih genotipa) pacienta pred aplikacijo tiopurinov. Tovrstno testiranje v Sloveniji uvajamo kot rezultat zaključenega projekta. Poskusno smo farmakogenetsko testiranje že izvedli v sklopu našega projekta pri pacientih s povečanimi dejavniki tveganja za nastanek hudih stranskih učinkov pri zdravljenju s tipurini. Na osnovi navedenih testov so zdravniki pacientom uspešno prilagajali odmerek tiopurinov, ter s tem odpravili oz. zmanjšali pojavnost hudih stranskih učinkov, zaradi katerih je bila terapija večkrat prekinjena. S tem smo izboljšali tako učinkovitost zdravljenja kot tudi kvaliteto življenja bolnikov. Na osnovi uspešnih preliminarnih testiranj manjšega števila pacientov, si v sodelovanju s Pediatrično kliniko prizadevamo, da bi bili v prihodnosti (v skladu s sodobnimi smernicami EU) farmakogenetsko testirani vsi pacienti na terapiji s tiopurini.
Najpomembnejši znanstveni rezultati Letno poročilo 2014, 2015, zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati Letno poročilo 2014, 2015, zaključno poročilo
Zgodovina ogledov
Priljubljeno