Nalaganje ...
Projekti / Programi vir: ARIS

Vpliv oksidativnega stresa na dolžino in strukturo telomerov pri otrocih in mladostnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 ali hiperholesterolemijo

Raziskovalna dejavnost

Koda Veda Področje Podpodročje
3.05.00  Medicina  Reprodukcija človeka   

Koda Veda Področje
B660  Biomedicinske vede  Pediatrija 

Koda Veda Področje
3.02  Medicinske in zdravstvene vede  Klinična medicina 
Ključne besede
Dolžina telomerov, sladkorna bolezen tipa 1, hiperholesterolemija, oksidativni stres, G-kvadrupleksi
Vrednotenje (pravilnik)
vir: COBISS
Raziskovalci (25)
št. Evidenčna št. Ime in priimek Razisk. področje Vloga Obdobje Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  23435  dr. Magdalena Avbelj Stefanija  Reprodukcija človeka  Raziskovalec  2014 - 2017  177 
2.  13023  dr. Tadej Battelino  Medicina  Raziskovalec  2014 - 2017  1.230 
3.  13409  dr. Nataša Bratina  Reprodukcija človeka  Raziskovalec  2014 - 2017  431 
4.  24448  dr. Mirko Cevec  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2016 - 2017  67 
5.  38333  Vanda Cucek    Tehnični sodelavec  2016 - 2017 
6.  15657  dr. Maruša Debeljak  Onkologija  Raziskovalec  2014 - 2017  247 
7.  22251  Jurka Ferran    Tehnični sodelavec  2014 - 2017 
8.  38332  Maja Ficko  Reprodukcija človeka  Tehnični sodelavec  2016 - 2017  10 
9.  33868  dr. Urh Grošelj  Reprodukcija človeka  Raziskovalec  2014 - 2017  483 
10.  28512  dr. Tinka Hovnik  Medicina  Raziskovalec  2014 - 2017  107 
11.  34575  dr. Gašper Klančar  Onkologija  Raziskovalec  2014 - 2016  74 
12.  21358  dr. Primož Kotnik  Reprodukcija človeka  Raziskovalec  2014 - 2017  247 
13.  32181  dr. Jernej Kovač  Medicina  Raziskovalec  2014 - 2015  206 
14.  32112  dr. Martina Lenarčič Živković  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2014 - 2017  61 
15.  29097  Brigita Mali    Tehnični sodelavec  2014 - 2017 
16.  26462  dr. Simona Murko  Metabolne in hormonske motnje  Raziskovalec  2014  64 
17.  10082  dr. Janez Plavec  Kemija  Raziskovalec  2014 - 2017  1.255 
18.  28022  dr. Peter Podbevšek  Kemija  Raziskovalec  2014 - 2017  118 
19.  14020  dr. Barbka Repič Lampret  Reprodukcija človeka  Raziskovalec  2014 - 2017  160 
20.  36427  dr. Andraž Šmon  Metabolne in hormonske motnje  Mladi raziskovalec  2014 - 2017  41 
21.  37490  dr. Tine Tesovnik  Reprodukcija človeka  Mladi raziskovalec  2015 - 2017  63 
22.  20128  dr. Alenka Trampuš Bakija  Srce in ožilje  Raziskovalec  2014 - 2017  127 
23.  20253  dr. Katarina Trebušak Podkrajšek  Reprodukcija človeka  Vodja  2014 - 2017  402 
24.  23267  Mirjana Zupančič  Reprodukcija človeka  Raziskovalec  2014 - 2017  86 
25.  15440  dr. Mojca Žerjav Tanšek  Reprodukcija človeka  Raziskovalec  2014 - 2017  317 
Organizacije (2)
št. Evidenčna št. Razisk. organizacija Kraj Matična številka Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  0104  Kemijski inštitut  Ljubljana  5051592000  20.916 
2.  0312  Univerzitetni klinični center Ljubljana  Ljubljana  5057272000  77.334 
Povzetek
Telomeri so proteinski kompleksi z DNA, ki pokrivajo konce evkariontskih kromosomov. Tako zagotavljajo kromosomsko stabilnost in preprečujejo kromosomske lome, ki vodijo v apoptozo celice. Številne raziskave so usmerjene v preučevanje dinamike, dolžine in strukture telomerov pri staranju, rakavih obolenjih in kompleksnih boleznih, saj njihova vloga še ni povsem jasna. Telomeri so pomemben biološki označevalec na katerega vpliva več različnih dejavnikov, kot so skupno število celičnih delitev in izpostavljenost celic oksidativnemu in nitrozativemu stresu. Dolžina telomerov (DT) je obratno sorazmerna z oksidativnim stresom, ker dolgotrajna izpostavljenost reaktivnim kisikovim zvrstem (ROS) vodi v pospešeno krajšanje telomernih koncev. Telomeri in oksidativni stres imajo pomembno vlogo pri razvoju kompleksnih kroničnih obolenj, kot so sladkorna bolezen, ateroskleroza (ATS), bolezni srca in ožilja (BSO) ter njihovih zapletov. Vpliv oksidativnega oz. nitrozativnega stresa na dinamiko telomerov je pomembno področje raziskovanja, še posebno v povezavi s sladkorno boleznijo tipa 1 (SBT1) in hiperholesterolemijo (HH), ki skupaj z zapleti predstavljata pomemben delež obolevnosti in smrtnosti v razvitem svetu. V predlaganem projektu bomo preučevali dinamiko telomerov pri otrocih in mladostnikih s SBT1 ali HH. Skupino preiskovancev s SBT1 bomo razdelili glede na prisotnost oz. odsotnost zapletov. Skupino preiskovancev s HH bomo dodatno razdelili v podskupine glede na genetsko ozadje in zdravljenje s statini. Raziskovanje DT pri obeh boleznih je v pediatrični populaciji pomanjkljivo. Pri otrocih in mladostnikih je prisotnih manj spremljajočih bolezni kot pri odraslih bolnikih, kar omogoča jasnejšo interpretacijo rezultatov in odkrivanje temeljnih vzrokov zapletov. V načrtovanem projektu bomo ovrednotili DT v povezavi s 1) kliničnimi podatki bolnikov, 2) biološkimi označevalci oksidativnega stresa in 3) genetsko nagnjenostjo za odziv na oksidativni stres in vzdrževanje stabilnosti telomerov. Z opredelitvijo ostalih bioloških označevalcev oksidativnega in nitrozativnega stresa (npr. 8-hidroksi-2-deoksi-gvanozin, 3-nitro-tirozin) bomo določili fiziološke pogoje krajšanja telomerov pri kronično bolnih otrocih. Rezultati tega dela projekta bodo izhodišče za izvedbo in vitro strukturnih raziskav, s katerimi bomo opredelili vpliv reaktivnih zvrsti na strukturo telomerov. Predvidevamo, da nam bodo tako pridobljeni podatki omogočili prepoznati tiste bolnike, ki imajo večje tveganje za razvoj zgodnjih kroničnih zapletov SBT1 in HH. Prepoznavanje teh bolnikov v predklinični fazi omogoča načrtovanje specifične preventivne strategije, to pa bo pomenilo znatno zmanjšanje zgodnje obolevnosti in umrljivosti zaradi teh bolezni. Predlagan projekt temelji na multidisciplinarnem pristopu, ki velja za temelj razvoja individualizirane obravnave bolnikov. Razumevanje vpliva oksidativnega stresa na dinamiko, dolžino in strukturo telomerov bo hkrati znatno razširilo bazično znanje na tem področju.
Pomen za razvoj znanosti
Predlagan projekt je temeljil na multidisciplinarnem pristopu, ki velja za temelj razvoja individualizirane obravnave bolnikov. Razumevanje vpliva oksidativnega stresa na dolžino telomerov, dinamiko njihovega krajšanja in strukturo telomerov je znatno razširilo bazično znanje na tem področju. Ugotovili smo, da se slaba urejenost bolezni hitro po pričetku sladkorne bolezni tipa 1 kaže s pospešenim krajšanjem telomerov, ki je verjetno povezano s povišanim nitrozativnim stresom. To pa lahko vodi do razvoja kliničnih zapletov sladkorne bolezni tipa 1. Dokazali smo tudi, da so krajše dolžine telomerov pri otrocih s hiperholesterolemijo povezane z večjim tveganjem za razvoj ateroskleroze in srčno-žilne ogroženosti in to pred-klinično, saj je bila povečana togost aorte pri teh bolnikih le nakazana. Bolniki z vzročno mutacijo za družinsko hiperholesterolemijo niso imeli krajših dolžin telomerov v primerjavi z bolniki s poligensko hiperholesterolemijo. To nakazuje, da na dolžine telomerov pomembneje vplivajo klinično povišane vrednosti holesterola, kot pa dejanski genetski vzrok zanje. Ovrednotenje rezultatov skupaj s kliničnimi podatki in označevalci oksidativnega stresa je tako doprineslo k bazičnemu znanju glede etiologije zapletov obeh bolezni, kar pa je izrednega pomena tudi klinično. Raziskave na tej skrbno izbrani in klinično dobro opredeljeni skupini bolnikov so prispevale k možnosti napovedovanja razvoja in napredovanja zapletov bolezni. To pa je ključno za uspešno klinično vodenje posamezne bolezni.
Pomen za razvoj Slovenije
Raziskava je poleg bazičnih prinesla tudi klinično uporabne rezultate, saj prispevajo k možnosti za opredelitev tveganja in identifikacijo bolnikov z večjo ogroženostjo za pojav zapletov in spremljajočih bolezni sladkorne bolezni tipa 1 in hiperholesterolemije. Prav zapleti, kot so ateroskleroza in bolezni srca in ožilja, so vodilni vzrok umrljivosti v razvitem svetu. Rezultati takšne raziskave dolgoročno omogočajo opredelitev specifičnih preventivnih pristopov za preprečitev ali zmanjšanja možnosti nastanka spremljajočih bolezni in zapletov. S tem pa bi lahko dosegli zmanjšanje zgodnje obolevnosti in umrljivosti zaradi teh bolezni. Rezultati raziskave tako posredno vplivajo na boljšo zdravstveno oskrbo sladkorne bolezni tipa 1 in hiperholesterolemije. Prav tako so takšni rezultati osnova za raziskave za zgodnejšo in/ali individualizirano terapijo, ki bo preprečila razvoj zapletov bolezni. Vse to pa se bo omogočilo boljšo kvaliteto življenja bolnikov in družin, manj izgube delovni dni družinskih članov/skrbnikov in odraslih bolnikov ter znižanje posrednih in neposrednih stroškov, povezanih s to patologijo.
Najpomembnejši znanstveni rezultati Letno poročilo 2014, 2015, zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati Letno poročilo 2014, 2015, zaključno poročilo
Zgodovina ogledov
Priljubljeno