Projekti / Programi
Vpliv oksidativnega stresa na dolžino in strukturo telomerov pri otrocih in mladostnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 ali hiperholesterolemijo
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.05.00 |
Medicina |
Reprodukcija človeka |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B660 |
Biomedicinske vede |
Pediatrija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.02 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Klinična medicina |
Dolžina telomerov, sladkorna bolezen tipa 1, hiperholesterolemija, oksidativni stres, G-kvadrupleksi
Raziskovalci (25)
Organizacije (2)
Povzetek
Telomeri so proteinski kompleksi z DNA, ki pokrivajo konce evkariontskih kromosomov. Tako zagotavljajo kromosomsko stabilnost in preprečujejo kromosomske lome, ki vodijo v apoptozo celice. Številne raziskave so usmerjene v preučevanje dinamike, dolžine in strukture telomerov pri staranju, rakavih obolenjih in kompleksnih boleznih, saj njihova vloga še ni povsem jasna. Telomeri so pomemben biološki označevalec na katerega vpliva več različnih dejavnikov, kot so skupno število celičnih delitev in izpostavljenost celic oksidativnemu in nitrozativemu stresu. Dolžina telomerov (DT) je obratno sorazmerna z oksidativnim stresom, ker dolgotrajna izpostavljenost reaktivnim kisikovim zvrstem (ROS) vodi v pospešeno krajšanje telomernih koncev. Telomeri in oksidativni stres imajo pomembno vlogo pri razvoju kompleksnih kroničnih obolenj, kot so sladkorna bolezen, ateroskleroza (ATS), bolezni srca in ožilja (BSO) ter njihovih zapletov.
Vpliv oksidativnega oz. nitrozativnega stresa na dinamiko telomerov je pomembno področje raziskovanja, še posebno v povezavi s sladkorno boleznijo tipa 1 (SBT1) in hiperholesterolemijo (HH), ki skupaj z zapleti predstavljata pomemben delež obolevnosti in smrtnosti v razvitem svetu. V predlaganem projektu bomo preučevali dinamiko telomerov pri otrocih in mladostnikih s SBT1 ali HH. Skupino preiskovancev s SBT1 bomo razdelili glede na prisotnost oz. odsotnost zapletov. Skupino preiskovancev s HH bomo dodatno razdelili v podskupine glede na genetsko ozadje in zdravljenje s statini. Raziskovanje DT pri obeh boleznih je v pediatrični populaciji pomanjkljivo. Pri otrocih in mladostnikih je prisotnih manj spremljajočih bolezni kot pri odraslih bolnikih, kar omogoča jasnejšo interpretacijo rezultatov in odkrivanje temeljnih vzrokov zapletov. V načrtovanem projektu bomo ovrednotili DT v povezavi s 1) kliničnimi podatki bolnikov, 2) biološkimi označevalci oksidativnega stresa in 3) genetsko nagnjenostjo za odziv na oksidativni stres in vzdrževanje stabilnosti telomerov. Z opredelitvijo ostalih bioloških označevalcev oksidativnega in nitrozativnega stresa (npr. 8-hidroksi-2-deoksi-gvanozin, 3-nitro-tirozin) bomo določili fiziološke pogoje krajšanja telomerov pri kronično bolnih otrocih. Rezultati tega dela projekta bodo izhodišče za izvedbo in vitro strukturnih raziskav, s katerimi bomo opredelili vpliv reaktivnih zvrsti na strukturo telomerov.
Predvidevamo, da nam bodo tako pridobljeni podatki omogočili prepoznati tiste bolnike, ki imajo večje tveganje za razvoj zgodnjih kroničnih zapletov SBT1 in HH. Prepoznavanje teh bolnikov v predklinični fazi omogoča načrtovanje specifične preventivne strategije, to pa bo pomenilo znatno zmanjšanje zgodnje obolevnosti in umrljivosti zaradi teh bolezni. Predlagan projekt temelji na multidisciplinarnem pristopu, ki velja za temelj razvoja individualizirane obravnave bolnikov. Razumevanje vpliva oksidativnega stresa na dinamiko, dolžino in strukturo telomerov bo hkrati znatno razširilo bazično znanje na tem področju.
Pomen za razvoj znanosti
Predlagan projekt je temeljil na multidisciplinarnem pristopu, ki velja za temelj razvoja individualizirane obravnave bolnikov. Razumevanje vpliva oksidativnega stresa na dolžino telomerov, dinamiko njihovega krajšanja in strukturo telomerov je znatno razširilo bazično znanje na tem področju. Ugotovili smo, da se slaba urejenost bolezni hitro po pričetku sladkorne bolezni tipa 1 kaže s pospešenim krajšanjem telomerov, ki je verjetno povezano s povišanim nitrozativnim stresom. To pa lahko vodi do razvoja kliničnih zapletov sladkorne bolezni tipa 1. Dokazali smo tudi, da so krajše dolžine telomerov pri otrocih s hiperholesterolemijo povezane z večjim tveganjem za razvoj ateroskleroze in srčno-žilne ogroženosti in to pred-klinično, saj je bila povečana togost aorte pri teh bolnikih le nakazana. Bolniki z vzročno mutacijo za družinsko hiperholesterolemijo niso imeli krajših dolžin telomerov v primerjavi z bolniki s poligensko hiperholesterolemijo. To nakazuje, da na dolžine telomerov pomembneje vplivajo klinično povišane vrednosti holesterola, kot pa dejanski genetski vzrok zanje. Ovrednotenje rezultatov skupaj s kliničnimi podatki in označevalci oksidativnega stresa je tako doprineslo k bazičnemu znanju glede etiologije zapletov obeh bolezni, kar pa je izrednega pomena tudi klinično. Raziskave na tej skrbno izbrani in klinično dobro opredeljeni skupini bolnikov so prispevale k možnosti napovedovanja razvoja in napredovanja zapletov bolezni. To pa je ključno za uspešno klinično vodenje posamezne bolezni.
Pomen za razvoj Slovenije
Raziskava je poleg bazičnih prinesla tudi klinično uporabne rezultate, saj prispevajo k možnosti za opredelitev tveganja in identifikacijo bolnikov z večjo ogroženostjo za pojav zapletov in spremljajočih bolezni sladkorne bolezni tipa 1 in hiperholesterolemije. Prav zapleti, kot so ateroskleroza in bolezni srca in ožilja, so vodilni vzrok umrljivosti v razvitem svetu. Rezultati takšne raziskave dolgoročno omogočajo opredelitev specifičnih preventivnih pristopov za preprečitev ali zmanjšanja možnosti nastanka spremljajočih bolezni in zapletov. S tem pa bi lahko dosegli zmanjšanje zgodnje obolevnosti in umrljivosti zaradi teh bolezni. Rezultati raziskave tako posredno vplivajo na boljšo zdravstveno oskrbo sladkorne bolezni tipa 1 in hiperholesterolemije. Prav tako so takšni rezultati osnova za raziskave za zgodnejšo in/ali individualizirano terapijo, ki bo preprečila razvoj zapletov bolezni. Vse to pa se bo omogočilo boljšo kvaliteto življenja bolnikov in družin, manj izgube delovni dni družinskih članov/skrbnikov in odraslih bolnikov ter znižanje posrednih in neposrednih stroškov, povezanih s to patologijo.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2014,
2015,
zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2014,
2015,
zaključno poročilo
