Projekti / Programi
Nove tarče za stare učinkovine – organorutenijevi derivati hidroksikinolinov in beta-karbolinov kot potencialna protirakava sredstva
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.04.00 |
Naravoslovje |
Kemija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| P003 |
Naravoslovno-matematične vede |
Kemija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 1.04 |
Naravoslovne vede |
Kemija |
Sinteza in karakterizacija, rutenij, protirakavo delovanje, katepsini, levkemija, interkalacija DNK, fototerapija
Raziskovalci (1)
| št. |
Evidenčna št. |
Ime in priimek |
Razisk. področje |
Vloga |
Obdobje |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
30698 |
dr. Jakob Kljun |
Kemija |
Vodja |
2014 - 2016 |
179 |
Organizacije (1)
Povzetek
Predlagani projekt temelji na sintezni anorganski, organokovinski in organski kemiji. Namen projekta je pripraviti nove rutenijeve komplekse z ligandi iz družine 8-hidroksikinolinov in β-karbolinov s potencialno uporabo za zdravljenje rakavih obolenj. Načrtovane so štiri serije spojin in sicer kompleksi z nitroksolinom in njegovimi 7-substituiranimi derivati, kompleksi s kliokinolom in njegovimi halo analogi, kompleksi s kelatnimi β-karbolinskimi ligandi in fotokemijsko aktivirani kompleksi z enoveznimi β-karbolinskimi ligandi. Cilj je pripraviti nove spojine v zadostni količini in z dovolj visoko čistostjo, da lahko preučimo njihove fizikalno-kemijske in biološke lastnosti.
Za sintezo in čiščenje novih spojin bom uporabil sodobne metode, ki vključujejo Schlenkove tehnike, uporabo mikrovalovnih reaktorjev in tekočinsko oz. kolonsko kromatografijo.
Fizikalno-kemijska karakterizacija vključuje številne spektroskopske in analitske tehnike. Med najpomembnejše sodita rentgenska difrakcija na monokristalih in NMR spektroskopija s katerima bom preučeval strukturo spojin v trdnem stanju ter v nevodnih in vodnih raztopinah.
Biološke študije so načrtovane za vsako izmed serij spojin, upoštevajoč kemijske in fizikalne lastnosti ter biološke aktivnosti posameznih skupin ligandov in predvidene lastnosti novih kompleksov. V sodelovanju z drugimi raziskovalnimi skupinami bomo preučevali/ovrednotili toksičnost spojin na različnih celičnih linijah, tip celične smrti, inhibicijo encimov iz družine katepsinov, interakcije z drugimi potencialnimi makromolekulskimi tarčami in možnost uporabe spojin v fototerapiji.
Pomen za razvoj znanosti
Študije bioloških lastnosti kovinskih kompleksov so zelo aktualno in vroče področje raziskav, kar potrjujejo številne odmevne znanstvene objave in dejstvo, da ugledne so ugledne znanstvene revije v znanstvene revije temu posvečale posebne izdaje. Razvoj modernih spektroskopskih in analitskih tehnik, ki bodisi izkoriščajo specifične fizikalno-kemijske lastnosti kovin ali pa omogočajo želeno natančnost in/ali resolucijo eksperimentov, je omogočil študije mehanizmov delovanja teh spojin. Kovinski ioni vstopajo v množico biokemijskih procesov, poleg tega za kovinske komplekse pogosto velja da so t.i. predzdravila (ang. prodrugs), ki se v vodnih raztopinah pretvorijo v aktivne zvrsti. Zato je pomembno, da potekajo študije bioloških lastnosti kovinskih kompleksov biološko aktivnih spojin. Še posebej v primerih, kjer je ravno sposobnost organskega fragmenta, da veže kovinsko zvrst, ključna za biološki učinek (8-hidroksikinolini!). Nova spoznanja o vlogi kovinski ionov v bioloških sistemih so privedla tudi do nove strategije načrtovanja učinkovin – vezave kovinskih zvrsti na kemijsko modificirane periferne dele bioaktivnih molekul. Rutenijevi kompleksi kažejo zelo vzpodbudne rezultate na in vitro in in vivo študijah kot potencialne protirakave učinkovine. Znano je, da imajo različni kompleksi različne tarče in delujejo na več tarč hkrati. Raziskave so v primerjavi z organskimi spojinami še v povojih, zato je trenutno zelo težko napovedati odnose med zgradbo in biološko aktivnostjo. V sklopu tega projekta smo izdelali obširno bazo strukturnih in spektroskopskih podatkov o rutenijevih kompleksih z dvema skupinama ligandov ter pridobili množico znanj o bioloških lastnostih novih spojin (inhibicija encimov, citotoksičnost, …). Predvidena so sodelovanja z raziskovalnimi skupinami, ki bodo raziskovala biološke lastnosti novih spojin. Rezultati skupnega dela so dopolnili in močno razširili trenutna znanja o bioloških lastnostih rutenijevih koordinacijskih spojin.
Pomen za razvoj Slovenije
Kljub klasifikaciji projekta kot 'Temeljni podoktorski projekt', ne bo zanemarjen potencialni ekonomski izkoristek. V sklopu sinteznega dela je načrtovana priprava novih rutenijevih prekurzorjev, saj mednarodni dobavitelji kemikalij v svojih ponudbah nimajo vključenih potrebnih izdelkov (ali pa so dostopni po cenah, ki si jih glede na finančne okvire projekta ne moremo privoščiti). Povpraševanje po novih rutenijevih sinteznih prekurzorjih vsekakor je, saj so rutenijeve spojine predmet raziskav s področja katalize v organski sintezi na področjih aktivacije C-H vezi in olefinske metateze (Nobelova nagrada za kemijo 2005!). V primeru, da uspemo razviti sintezni postopek, ki zagotavlja visok izkoristek, primerno čistost in ugoden ekonomski vidik, bomo razmišljali o ustanovitvi spin-off podjetja, ki bi se ukvarjalo s proizvodnjo in distribucijo kemikalij. Srednjeevropska regija je brez dvoma vodilna regija na področju temeljnih raziskav tako bioanorganske kemije kot kemije rutenija (ta vključuje organsko katalizo in barvila za DSSC sončne celice). V regiji delujejo tako velike kot manjše in specializirane raziskovalne skupine, med katerimi so vzpostavljena številna sodelovanja. Med njimi so skupine I. Turela (FKKT, UL), B. K. Kepplerja (University of Vienna, Avstrija), P. J. Dysona (EPFL Lozana, Švica), R. Alberta (ETH, Zurich, Švica), E. Alessia (University of Trieste, Italija) in druge. Z odobritvijo podoktorskega projekta smo nadaljevali sodelovanje med nekaterimi izmed naštetih znanstvenih skupin in utrdili odličnost znanstvenega delovanja in na splošno znanstvenega področja bioanorganske medicinske kemije v širši regiji. Projekt združuje aktualne tematike s področja anorganske, organokovinske, strukturne in medicinske kemije, ki bodo pod drobnogledom znanstvenikov v prihodnjem desetletju. Podoktorski raziskovalec je bil vključen v študijski proces organizacije. Stik z diplomskimi, magistrskimi in doktorskimi študenti na katedri in celotni fakulteti je izkoristil za promocijo študijskih in raziskovalnih izmenjav z naštetimi raziskovalnimi skupinami v sklopu obstoječih mobilnostnih finančnih shem (npr. Erasmus, COST,…), ki so omogočila dodatno razširitev predlaganega sklopa raziskav. Pomemben del projekta so tudi strukturne študije z rentgensko difrakcijo. Strukturni podatki so bili vključeni v bazo podatkov Cambridge Structural Database, v kateri so vključeni strukturni podatki za organske, kovinsko-organske, organokovinske in anorganske male molekule. Podatki so na voljo za uporabo raziskovalcem, ki izvajajo računalniško podprte študije z najrazličnejših področij, npr. napovedovanja kemijskih in fizikalnih lastnosti, načrtovanja novih farmakoloških učinkovin,…
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2015,
zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2015,
zaključno poročilo
