Projekti / Programi
Sinteza večfunkcionalnih polipeptidnih nosilcev za dostavo biofarmacevtikov
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 2.04.00 |
Tehnika |
Materiali |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| P370 |
Naravoslovno-matematične vede |
Makromolekularna kemija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 2.05 |
Tehniške in tehnološke vede |
Materiali |
Polipeptidi, N-Karboksianhidridi, Polimerizacija z Odpiranjem Obroča, Polielektroliti, Nanodelci, Dostavni Sistemi Zdravilnih Učinkovin
Raziskovalci (1)
| št. |
Evidenčna št. |
Ime in priimek |
Razisk. področje |
Vloga |
Obdobje |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
29613 |
dr. David Pahovnik |
Materiali |
Vodja |
2014 - 2016 |
189 |
Organizacije (1)
| št. |
Evidenčna št. |
Razisk. organizacija |
Kraj |
Matična številka |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
0104 |
Kemijski inštitut |
Ljubljana |
5051592000 |
21.023 |
Povzetek
Namen dostavnih sistemov, sestavljenih iz zdravilne učinkovine in polimernega nosilca, je izboljšati terapevtsko učinkovitost učinkovine. Z razvojem proteinskih/peptidnih zdravilnih učinkovin (biofarmacevtikov) je potrebno pripraviti tudi nove dostavne sisteme. V zadnjem času postajajo dostavni sistemi nanodimenzij zelo interesantni, ker kažejo potencial za vnos v telo po neinvazivni poti, preko mukoznih membran (oralno, nazalno idr.). Ker nanodelci izkazujejo mukoadhezivne lastnosti, kar je posledica njihovih nanometrskih velikosti, olajšajo prodiranje zdravilne učinkovine skozi mukus. Nanodelce biofarmacevtikov je potrebno pripraviti v vodnih raztopinah pod milimi pogoji, da ohranimo tercirano strukturo proteina in s tem ne vplivamo na njegovo aktivnost. Nanodelce lahko pripravimo s spontano kompleksacijo polimernega nosilca in proteinske učinkovine. Mehanizem nastanka nanodelca je odvisen od kemijske sestave in strukturnih lastnosti obeh komponent, saj ti parametri določajo vrsto interakcij med njima, konformacijo polimernih verig v raztopini in njihovo samo-organiziranje v supramolekularne strukture. V večini primerov le ena vrsta interakcij ni dovolj za pripravo učinkovitih dostavnih sistemov, saj imajo proteinske učinkovine zelo raznoliko kemijsko sestavo. Zato je potrebno razviti nove polimerne nosilce, ki bodo omogočili več vrst interakcij med polimernim nosilcem in proteinsko učinkovino in s tem izboljšali učinkovitost dostavnih sistemov. Razvoj novih nosilcev na osnovi sintetičnih polipeptidov, ki se odlikujejo z dobro-definirano kemijsko sestavo, arhitekturo, ozko porazdelitvijo molskih mas, želeno funkcionalnostjo in sposobnostjo samo-organizacije v sekundarne in terciarne strukture, bo tako korak bližje k pripravi učinkovitih dostavnih sistemov za peroralno dostavo biofarmacevtikov.
Namen predlaganega podoktorskega projekta je pripraviti sintetične polipeptide z različno kemijsko sestavo in negativnim oziroma pozitivnim nabojem. Sintetične polipeptide bom pripravil s polimerizacijo z odpiranjem obroča (ROP) N-karboksianhidridov α-aminokislin (NCA). Ta vrsta polimerizacije namreč omogoča pripravo polipeptidov z dobro definirano strukturo, ozko porazdelitvijo molskih mas in definirano funkcionalnostjo. Z namenom izboljšanja učinkovitosti asociacije med sintetičnim polipeptidom in terapevtskim proteinom preko večjega števila raznovrstnih interakcij med njima, bom pripravil kopolipeptide, ki bodo sestavljeni iz različnih hidrofobnih kot tudi hidrofilnih ponavljajočih enot. Različne funkcionalnosti bom vpeljal v polipeptidno verigo s kopolimerizacijo NCA monomerov, pripravljenih iz različnih aminokislin in/ali NCA monomerov pripravljenih iz modificiranih aminokislin. Druga predlagana metodologija za prilagajanje lastnosti polipeptidov želenim, je po-polimerizacijska modifikacija polipeptidov. V nadaljnjem delu bom pripravil nanodelce proteinskih učinkovin (inzulin s katerim zdravimo diabetes, GCSF protein za stimulacijo proizvodnje granulocitov – tipa belih krvničk in EPO protein za zdravljenje slabokrvnosti) in sintetiziranih polipeptidov z metodo polielektrolitske kompleksacije. Cilj projekta bo pripraviti polipeptidne nosilce s takšno kemijsko sestavo, ki bo omogočala pripravo nanodelcev z visoko kapaciteto polnjenja s specifičnim proteinom. Ker mikrostruktura kopolipeptida tudi vpliva na njegovo sposobnost asociiranja s terapevtskim proteinom, bom pripravil serijo anionskih, vodo-topnih kopolipeptidov na osnovi delno alkilirane poliglutaminske kisline z različnimi mikrostrukturami (naključni, blok in gradientni), s katerimi bom raziskal vpliv mikrostrukture na samo-organizacijo polimera v raztopini in posledično njen vpliv na sposobnost asociacije z GCSF proteinsko zdravilno učinkovino.
Pomen za razvoj znanosti
Rezultati podoktorskega projekta so pomembni za nadaljnji razvoj temeljnega in aplikativnega znanja na področju sinteze in karakterizacije sintetičnih polipeptidov za uporabo v različne biomedicinske namene. Sintetični polipeptidi imajo velik potencial za uporabo v medicini, saj so biokompatibilni, biorazgradljivi ter vsebujejo različne funkcionalne skupine, ki v kombinaciji z različnimi modifikacijami omogočajo, da dosežemo želene lastnosti polimera, kot so polarnost, topnost, sposobnost prehajanja skozi biološke membrane in odzivnost na zunanje dražljaje (pH, temperatura, itd.). Naši rezultati so pokazali, da lahko, s polimerizacijo z odpiranjem obroča N-karboksianhidridov v kombinaciji s po-polimerizacijskimi modifikacijami, učinkovito pripravimo dobro-definirane več-funkcionalne sintetične polipeptide z želenimi lastnostmi za širok nabor biomedicinskih aplikacij. Rezultati tega projekta so tako prispevali k bazičnemu znanju na področju sinteze in urejanja polipeptidov različnih molekularnih arhitektur in funkcionalnosti, na področju celostne karakterizacije polipeptidov in na področju poznavanja njihovih specifičnih interakcij z zdravilnimi učinkovinam, ki je pomembno za potencialno peroralno dostavo biofarmacevtikov v obliki nanodelcev. Pridobljeno znanje je tako pomembno tudi za aplikativno uporabo sintetičnih polipeptidov v biomedicini in je originalen prispevek k znanosti.
Pomen za razvoj Slovenije
Rezultati projekta imajo ob temeljnem vidiku tudi velik aplikativni pomen na področju razvoja novih polimernih nosilcev kot tehnološko zahtevnih materialov, ki so strateškega pomena tudi za slovensko farmacevtsko industrijo. Le-ta je pomemben ekonomski dejavnik v Sloveniji in se odlikuje z velikim številom izdelkov z visoko dodano vrednostjo ter je že aktivna na področju razvoja biofarmacevtikov. Rezultati projekta tako lahko pripomorejo k razvoju farmacevtske industrije v Sloveniji, razvoj katere pa je navsezadnje pomemben faktor tudi za industrijski razvoj Slovenije. Zdravljenje z biofarmacevtiki namreč postaja vedno bolj pomembno in na osnovi ocen pričakujemo, da bodo biofarmacevtiki v bližnji prihodnosti predstavljali velik del tržišča zdravil. Zaradi konkurenčnosti si morajo podjetja, ki se ukvarjajo z biofarmacevtiki, zagotoviti inovativne lastne dostavne sisteme, ki jih bo mogoče intelektualno zaščititi. Peroralna dostava biofarmacevtikov je trenutno v povojih, zato so redki znani pristopi intelektualno zaščiteni, podjetja pa potrebujejo lastne inovativne tehnologije, da bodo lahko konkurirala na tržišču. Pridobitev temeljnih znanj o sintetičnih polipeptidih v okviru projekta je tudi pripomogla k mednarodni prepoznavnosti naše raziskovalne skupine na področju dostavnih sistemov zdravilnih učinkovin. Prav tako smo tekom projekta pridobili nova znanja, vedenja in spretnosti, ki so predpogoj za uspešen razvoj novih tehnologij, v kar smo vključili tudi izobraževanje nove generacije študentov in raziskovalcev. Mednarodna prepoznavnost na tem področju polimerne kemije nam je že povečala možnosti za sodelovanje s tujimi raziskovalnimi skupinami, kar se odraža tudi v bilateralnih sodelovanjih.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2014,
2015,
zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2014,
2015,
zaključno poročilo
