Projekti / Programi
Boj proti bakterijski rezistenci: optimizacija zaviralcev biosinteze bakterijske stene
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.09.00 |
Naravoslovje |
Farmacija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B740 |
Biomedicinske vede |
Farmakološke vede, farmakognozija, farmacija, toksikologija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.01 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Temeljna medicina |
Razvoj zdravil, protibakterijske učinkovine, računalniško podprto načrtovanje učinkovin,
sinteza novih učinkovin, rezistenca na protimikrobne učinkovine, encimski inhibitorji,
rentgenska kristalografija.
Raziskovalci (15)
Organizacije (2)
Povzetek
Okužbe z bakterijami, odpornimi na protibakterijske učinkovine, predstavljajo resen izziv za svetovne zdravstvene sisteme. Soočeni smo z naraščanjem odpornosti med gram-pozitivnimi in gram-negativnimi patogeni, ki so povzročitelji bolnišničnih kot tudi izvenbolnišničnih infekcij. Poleg tega predstavljajo, tako imenovane, na antibiotike odporne ‘superbakterije’ resen svetovni zdravstveni problem. V poročilih lahko zasledimo podatek, da vsako leto za posledicami okužbe z na protibakterijske učinkovine odpornimi bakterijami umre 25,000 Evropejcev, pri čemer je ekonomska škoda zaradi tega ocenjena na 1,5 milijarde evrov letno. Po drugi strani pa je kljub nujni potrebi po novih učinkovinah, število novih protibakterijskih učinkovin v razvoju majhno, saj je večina farmacevtske industrije opustila svoje protibakterijske razvojne programe. Naraščajoče število na protibakterijske učinkovine odpornih bakterijskih sevov in majhno število novih učinokovin v razvoju pomenita, da je nujno potrebno povečati intenzivnost iskanja novih. Nujno je odkrivanje novih protibakterijskih učinkovin z uporabo inovativnih metod rešetanja ter uporabo racionalnega načrtovanja na osnovi kristalnih struktur proteinov.
Peptidoglikan je ključna in za bakterijsko celično steno specifična makromolekula. Številni encimi udeleženi pri njegovi biosintezi predstavljajo potencialne tarče za razvoj novih protibakterijskih učinkovin. Skupina prof. Gobca se že 15 let ukvarja z razvojem zaviralcev biosinteze peptidoglikana, pri čemer je razvila številne zaviralce, predvsem encimov Mur (MurA do MurF), DdlB in penicilin vezočih proteinov. S tem projektom želimo nadaljevati dosedanje delo na področju razvoja inhibitorjev biosinteze peptidoglikana, predvsem z izboljšavo inhibitorne aktivnosti in fizikalno-kemijskih ter farmakokinetičnih lastnosti novih spojin.
Izboljšavo zaviralcev biosinteze peptidoglikana bomo dosegli s kombinacijo poglobljenega poznavanja tarčnih encimov, tako lastnega kot tudi znanja mednarodnih partnerjev, in z uporabo najsodobnejših tehnik načrtovanja novih učinkovin. Za projekt bodo koristne tudi natančne strukturne analize, ki nam bodo omogočile hitro in-silico načrtovanje izboljšanih strukturnih ogrodij zaviralcev in kasnejše odkrivanje novih, bolj učinkovitih zaviralcev s protibakterijskim delovanjem. Optimizacija zaviralcev bo temeljila na principu iterativnih ciklov računalniškega načrtovanja, sinteze knjižnic spojin in biokemijskega, strukturnega, mikrobiološkega, predhodnega farmakokinetičnega in toksikološkega vrednotenja. Pričakujemo da bomo razvili vsaj dve optimizirani spojini vodnici ali klinična kandidata, ki bosta primerni za nadaljnji razvoj v sodelovanju s farmacevtskim podjetjem, ali kot osnova za ustanovitev Start-up podjetja.
Rezultate raziskav bomo objavili v uglednih revijah s faktorjem vpliva ter mednarodnih patentinih prijavah. S sodelovanje industrijskega partnerja bo omogočen prenos znanja v slovensko farmacevtsko industrijo. Raziskovalni dosežki vodje projekta ter ostalih partnerjev dokazujejo, da je projekt izvedljiv, ter da je zagotovljena vsa potrebna oprema za uspešno izvedbo projekta. Predlagani projekt bo izkoristil mednarodno mrežo sodelovanj, ki je nastala tekom FP6 projekta EUR-INTAFAR, ki jo je za Fakulteto za farmacijo koordiniral vodja projekta prof. Gobec (sodelovanje z univerzami iz Pariza, Leedsa, Liegea, Warwicka in z Institute of Structural Biology in Grenoble). Dobro vodenje projekta zagotavljajo tudi vodstvene izkušnje prof Gobca (prodekan na Fakulteti za farmacijo 2005-2007, dekan na fakulteti za Farmacijo 2007-2011).
Pomen za razvoj znanosti
V okviru prijavljenega projekta smo odkrivali nove zdravilne učinkovine in razvijali nove metode načrtovanja, sinteze in študija delovanja učinkovin na molekularnem nivoju. Predlagan projekt predstavlja pomemben prispevek k odkrivanju novih protibakterijskih učinkovin, ki naj bi delovala po novih in do sedaj še neizkoriščenih poteh. Zaradi naraščajočega pojavljanja odpornosti bakterij na praktično vse do sedaj znane in uporabljane antibiotike, postaja razvoj novih protibakterijskih učinkovin vedno večji in globalen izziv za znanost. V zadnjih letih se je velik del inovativne farmacevtske industrije umaknil iz predkliničnega razvoja novih protibakterijskih učinkovin predvsem zaradi mnogih nerešenih znanstvenih vprašanj in zaradi nizkega pričakovanega dobička glede na vložek. Zaradi tega je izredno pomembno, da nastalo vrzel zapolnijo akademske raziskovalne skupine, ki morajo ohraniti in stopnjevati intenziteto razvoja protibakterijskih učinkovin, odkrita potencialna zdravila v predkliničnih fazah razviti do določene stopnje, nato pa jih (po vstopu v klinične faze razvoja) predati industriji. Med izvajanjem projekta smo skupaj s partnerji iz Slovenije in tujine razvijali naslednja orodja, pomembna za razvoj farmacevtsko-kemičnih znanosti: racionalno načrtovanje, sinteza in optimizacija spojin vodnic, računalniško podprto načrtovanje novih zdravil, de novo načrtovanje novih encimskih inhibitorjev, razvoj novih metod sintezne organske kemije in njihova optimizacija (npr. z uporabo paralelne sinteze, mikrovalovnega reaktorja, novih katalizatorjev itd.), razvoj enostavnih in hitrih biokemičnih metod evaluacije encimskih inhibitorjev. Svojo raziskovalno pozornost smo predvsem usmerili v specifiko uporabe omenjenih orodij za odkrivanje novih protibakterijskih učinkovin. Uporaba novih kovalentnih in/ali nekovaletnih inhibitorjev biosinteze peptidoglikana v kliniki bi lahko za daljši čas rešila problem pojave rezistentnih bakterijskih sevov in zmanjšala število smrti zaradi naraščajočega števila bolnišničnih in drugih okužb.
Pomen za razvoj Slovenije
Rezultate predlaganega projekta bo lahko izkoristila farmacevtska industrija. Raziskave, razvoj in proizvodnja protibakterijskih učinkovin so v preteklosti že predstavljale pomemben temelj razvoja slovenske farmacevtske industrije. Glede na izjemno velik družbenoekonomski pomen farmacevtske industrije v Sloveniji, so raziskave novih učinkovin eden od načinov, ki bi domači farmacevtski industriji v sodelovanju s strateškimi partnerji lahko omogočil trajnostni razvoj. Tekom projekta pridobljena nova znanja so izjemnega pomena za raziskovanja v generični farmacevtski industriji. Raziskovalci na projektu so ob izteku projekta vrhunsko usposobljeni za samostojno delo v raziskovalnih laboratorijih farmacevtske industrije, kjer so lahko iniciatorji, oziroma aktivni člani novih raziskovalnih jeder, kar je še posebej pomembno ob globalizaciji slovenske farmacevtske industrije (kot je npr. prevzem Leka d.d. s strani Novartisa). Doktorji znanosti, ki so izšli iz projekta kot vrhunski strokovnjaki, so usposobljeni tudi za ustvarjalno delovanje na univerzah, v raziskovalnih inštitutih in v ustreznih strokovno zahtevnih službah državne uprave. Za Slovenijo je strateško izredno pomembno, da z raziskavami na področju farmacije sledi smerem razvoja v svetu. V okviru projekta smo dograjevali in poglabljali obstoječa znanja in generirali nova, ki so pomembna za trajnostni razvoj raziskav, povezanih z zdravili in farmacevtsko industrijo v Sloveniji in tako prispevali k odpiranju novih delovnih mest. Splošni cilj projekta je usmerjen tudi v doseganje znanstvene odličnosti na področju vsebine projekta, kar je preko publikacij v vrhunskih mednarodnih znanstvenih revijah (npr. Nature Communications, Journal of Medicinal Chemistry, Plos ONE) prispevalo k ugledu slovenske znanosti v svetu in tako pripomoglo k prepoznavnosti Slovenije in k utrjevanju slovenske nacionalne identitete v Evropi in v svetu.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2014,
2015,
zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2014,
2015,
zaključno poročilo
