Projekti / Programi
Strukturni vpogled v metabolizem joda
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.05.00 |
Naravoslovje |
Biokemija in molekularna biologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| P004 |
Naravoslovno-matematične vede |
Biokemija, presnova |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 1.06 |
Naravoslovne vede |
Biologija |
metabolizem joda, kristalna struktura, ščitnica, tiroid peroksidaza, dejodinaze, tiroglobulin, načrtovanje in iskanje novih ligandov
Raziskovalci (10)
Organizacije (3)
Povzetek
Jod je najtežji element v periodnem sistemu, ki je v sledeh potreben v živih organizmih, kjer je del prekurzorja tiroidnih hormonov tiroksina (T4) in njegove aktivne oblike trijodotironina (T3). Tiroidni hormoni regulirajo bazalni metabolizem v skoraj vseh celicah. Hormona T3 in T4 nastaneta v ščitnici. Metabolizem tiroidnih hormonov vključuje selenodejodinaze. Selen pa najdemo tudi pri selenoperoksidazah in tiroksinu, katerih naloga je zaščita ščitnice pred vodikovim peroksidom, ki je potreben za nastanek tiroidnih hormonov.
Okvarjen metabolizem znatno zmanjša kvaliteto življenja, saj so njegove posledice depresija, izguba teže, utrujenost, mentalni problemi, redko pa vodi v smrt. Več kot 10% populacije ima težave povezane z delovanjem ščitnice. Zgodovinsko gledano so bile težave v večini primerov povezane predvsem s premajhnim vnosom joda v telo, zato svetovna zdravstvena organizacija (WHO) zadnjih 30 let redno izdaja priporočila o vnosu le-tega. Danes je v večini primerov vzrok težav okvarjen metabolizem joda, ki se odraža kot hipotiroidizem (znižano izražanje tiroidnih hormonov) ali hipertiroidizem (zvišano izražanje tiroidnih hormonov). Hipertiroidizem zdravimo s tirostatiki, ki znižajo izražanje tiroidnih hormonov z inhibiranjem delovanja tiroid peroksidaze (TPO) ali inhibiranjem dejodinaze 1 (DIO 1), ki aktivira T4 v T3. Povečano aktivnost TPO inhibiramo s karbimazolom, ki se v telesu pretvori v aktivno substanco metimazol ali s propiltiouracilom. Ti dve farmacevtsko aktivni učinkovini je FDA odobrila za uporabo že leta 1950 oz. 1947, kljub temu pa se še vedno uporabljata. To dejstvo samo po sebi vabi k izboljšanju terapije na podlagi novih pristopov in metod, ki so pri načrtovanju zdravil v uporabi danes.
Večina proteinov, ki so vpleteni v metabolizem joda je znanih, kljub temu pa je določenih le nekaj njihovih struktur, zato tudi le malo vemo o mehanizmu njihovega delovanja. Ponudili bi radi strukturni vpogled v metabolizem joda, predvsem v nastanek in procesiranje tiroidnih hormonov T3 in T4. Kristalne strukture encimov TPO in dejodinaz bodo odkrile njihova aktivna mesta, medtem ko bodo kompleksi neaktivnih encimov s substrati ali njihovimi analogi razložili mehanizem delovanja. 3D struktura tiroglobulina pa bo razkrila substrat TPO-ja ter pomagala razumeti nastanek T3 in T4 hormonov. Vsi strukturni podatki bodo služili kot podlaga za načrtovanje novih zdravil.
Pričakujemo, da bodo strukturne študije, iskanje novih ligandov in kemijska sinteza omogočili natančen vpogled v metabolizem joda. Novo znanje pa bo pomagalo najti nove načine zdravljenja hipo in hipertiroidizma.
Pomen za razvoj znanosti
Izvajanje raziskav na kompetenčnem področju biomedicinskih znanosti, povezanih s svetovnimi zdravstvenimi problemi, ki jih predstavljajo bolezni zaradi motenj delovanja ščitnice, lahko doprinesejo znanje, ki bo spremenilo doktrino zdravljenja. Poleg tega projekt ponuja priložnost raziskovalcem, da pridobijo ekspertna znanja in izkušnje.
Projekt bo omogočil sodelovanje slovenskih raziskovalnih skupin CIPKeBiP, IJS in Fakultete za farmacijo - Univerze v Ljubljani, z raziskovalnimi skupinami dr. Jan-a Löwe iz »Medical Research Council« in dr. Imre Berger-ja iz EMBL.
Strukturni vpogled v presnovo joda ima potencial, da spremeni zdravljenje motenj delovanja ščitničnih hormonov. Razložene kristalne strukture in na novo odkrite spojine bodo predstavljale vir, na osnovi katerega bo lahko farmacevtska industrija začela nove programe razvoja novih zdravil.
Pomen za razvoj Slovenije
Koordinacija projekta z naslovom Strukturni vpogled v metabolizem joda je pomembna za Center odličnosti za integrirane pristope v kemiji in biologiji proteinov (CIPKEBIP), ki je bil ustanovljen leta 2009. Zagotavlja nadaljnjo uporabo infrastrukture centra in zagotavlja sredstva za zelo kompetitiven projekt, ki bo izveden v sodelovanju z odličnimi mednarodnimi institucijami kot so MRC MLB Cambridge in EMBL Grenoble. Mednarodno sodelovanje bo nadgradilo znanje sodelujočih ekip na novem raziskovalnem področju elektronske mikroskopije enega delca na atomarni ločljivosti. Objava rezultatov raziskav v vrhunskih raziskovalnih revijah bo povečalo prepoznavnost slovenske znanosti, del rezultatov raziskav (kristalizacija, kristalna struktura, pomembne spojine) pa bo možno aplicirati v obliki patenta in morebiti ustvariti pogoje za ustanovitev novega visoko-tehnološkega podjetja.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Zaključno poročilo
