Projekti / Programi
Napredna nano-cepiva na osnovi proteinskega origamija, ki kombinirajo aktivatorje prirojenega in pridobljenega imunskega odziva
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.01.00 |
Medicina |
Mikrobiologija in imunologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B000 |
Biomedicinske vede |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.01 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Temeljna medicina |
cepiva, obvite vijačnice, respiratorni sincicijski virusni antigeni, agonisti Toll-u podobnih receptorjev
Raziskovalci (18)
Organizacije (2)
Povzetek
Cepiva so rešila več človeških življenj kot katera koli druga medicinska terapija. Kljub izjemnemu napredku pri razumevanju delovanja cepiv, določena cepiva še vedno ne dosežejo ustreznega dolgotrajnega učinka zaščite pred patogeni. Okužbe z respiratornim sincicijskim virusom (RSV), ki je etiološki agens resnih obolenj nižjih dihal, predstavljajo veliko zdravstveno breme po vsem svetu. Zdravljenje okužb z RSV je omejeno zgolj na protivirusna zdravila, saj cepiv, ki bi zagotavljala dolgotrajno zaščito pred RSV, ni, kar je posledica slabe imunogenosti RSV. Iz omenjenega sledi, da so za učinkovito nevtralizacijo RSV potrebna drugačna, naprednejša cepiva.
Dobra imunogenost cepiv, ki temeljijo na oslabljenih ali mrtvih patogenih, je posledica prisotnosti kombinacije adjuvansov, t.i. aktivatorjev prirojene imunosti, vendar so ta cepiva lahko nevarna ravno zaradi njihove slabo poznane, heterogene sestave. Moderna cepiva, ki temeljijo na izoliranih antigenih, so varnejša, vendar pogosto le šibko imunogena. Imunski odziv teh cepiv se izboljša z dodatkom aktivatorjev prirojene imunosti, vendar pa naključna mešanica adjuvansov z antigeni ne predstavlja najbolj učinkovitega načina aktivacije celične predstavitve antigena. Imunogenost je najbolj učinkovita, ko so v istih antigen predstavitvenih celicah (APC) prisotni tako antigen, kot tudi agonisti Toll-u podobnih receptorjev (TLR). Idealni nosilec cepiva naj bi torej zagotovil prostorsko ureditev antigenov in agonistov TLR, ter vseboval signale za celično internalizacijo in usmerjeno dostavo cepiva.
Predpostavljamo, da bo medsebojno povezovanje agonistov receptorjev TLR in antigenov preko polipeptidne matrike na osnovi obvitih vijačnic (ang. coiled coil, CC) pri t.i. naprednih nanocepivih, izboljšalo imunski odziv, celično predstavitev antigenov ter tvorbo protiteles. Poleg tega predvidevamo, da bomo lahko jakost in specifičnost imunskega odziva uravnavali z različnimi kombinacijami agonistov TLR vezanih na CC-polipeptidne matrike. Priprava načrtovanih naprednih nano-cepiv bo temeljila na našem znanju o prirojeni imunosti in bionanomaterialih, pri katerih bomo uporabljali nabor načrtovanih modularno sestavljenih polipeptidov (t.i. proteinski origami) na osnovi parov ortogonalnih peptidov, ki tvorijo obvite vijačnice (CC-peptidov). Medsebojno povezovanje imunološko aktivnih domen preko samo-sestavljivih struktur obvitih vijačnic bo zagotovilo celovitost nano-cepiv, saj je tak način povezovanja značilen za večfunkcionalne delce, hkrati pa bo omogočilo, da agonisti in antigeni skupaj vstopijo v iste celične strukture.
Pričakujemo, da bomo z našimi večfunkcionalnimi načrtovanimi nano-cepivi uspešno uravnavali predstavitev antigenov in odziv Th1 in Th2. Pripravili bomo napredna nano-cepiva proti RSV, ki bodo vsebovala skupino izbranih agonistov TLR, ki zagotavljajo celično predstavitev antigenov pri zrelih dendritičnih celicah in izolirane antigene RSV povezane na polipeptidne matrike preko obvitih vijačnic. Čeprav se predlog projekta osredotoča na cepivo proti RSV, bodo pridobljena znanja, izkušnje in principi uporabni tudi pri razvoju drugih cepiv proti virusnim, bakterijskih ali glivnim okužbam, kot tudi pri terapiji raka.
Prednost predlaganega pristopa uporabe modularne izgradnje cepiva na osnovi obvitih vijačnic je njegova široka uporabnost za enostavno in nadzorovano umeščanje raznovrstnih aktivatorskih domen, ki jih lahko poljubno nadgrajujemo z novimi molekulami. Takšni materiali imajo izjemen potencial za biotehnološke in biomedicinske aplikacije.
Pomen za razvoj znanosti
V projektu predvidevamo razvoj tehnologije usmerjenega načrtovanja poljubnega cepiva in še zlasti cepiva proti RSV.
Uporaba najsodobnejših tehnologij. Naš inovativen pristop pri usmerjenem načrtovanju modernega komponentnega nano-cepiva združuje najsodobnejši tehnologiji sintezne biologije in imunologije. Izvirnost ideje je uporaba platforme na osnovi obvitih vijačnic za neposredno povezovanje aktivatorjev imunskega odziva z namenom izboljšanja učinkovitosti predstavljanja antigena.
Vpliv na področje medicine. Načrtujemo razvoj tehnologije s področja medicine, ki je osnovana na obvitih vijačnic in še ni bila objavljena, kljub temu da so aplikacije, ki vpeljujejo obvite vijačnice zelo aktivno področje raziskav. Učinkovita tarčna dostava zdravil izbranim tkivom ali specifičnim celicam, v nasprotju s sistemsko dostavo zdravila, je ključnega pomena za zmanjševanje neželenih stranskih učinkov. Dostava z virusi, čeprav učinkovita, ima omejeno kapaciteto vnosa, hkrati pa je lahko problematična tudi z varnostnega vidika. Napredna modularno načrtovana nano-cepiva, katerih komponente bi povezoval enoten nosilec in bi omogočala celično tračno dostavo, bi predstavljala ključen tehnološki napredek s pomembnimi aplikacijami v zdravstvu. Predvidevamo samo-sestavljanje naprednih cepiv na osnovi obviti vijačnic, ki združujejo elemente, ki aktivirajo prirojeni in pridobljeni imunski odgovor, kot so adjuvansi in antigeni.
Pomemben del projekta je razvoj učinkovite metode za racionalno načrtovanje nano-cepiv. Pričakovani rezultati projekta bodo imeli močan vpliv na razvoj cepiv, hkrati pa tudi širši pomen v terapiji proti raku, saj bomo razvita orodja in nove koncepte (npr. gradbene elemente obvitih vijačnic) lahko uporabili na mnogih različnih področjih znanosti o življenju.
Vpliv na nemedicinska področja. Modularni koncept bionanomaterialov, t.j. načrtovana polipeptidna ogrodja na osnovi obvitih vijačnic in njihova funkcionalizacija, bo omogočal tehnološke aplikacije na področjih izven medicine, za izdelavo večfunkcionalnih materialov, kot so bio-katalizatorji in nosilci encimov. Pričakujemo, da bodo končni uporabniki naše napredne tehnologije biotehnološka in kemična industrija.
Ukrepi za povečanje pomena dosežkov. Rezultati projekta bodo ustvarili nova spoznanja na področju imunologije, zato pričakujemo, da bomo rezultate objavili v vodilnih znanstvenih revijah. Nameravamo potrditi koncept priprave usmerjenega načrtovanja izgradnje nano-vakcin in oceniti potenciale nove tehnologije na osnovi obvitih vijačnic. Člani skupine smo rezultate, ki so ozadje tega predloga, predstavili na več znanstvenih konferencah, zato lahko pričakujemo, da bodo rezultati tega projekta imeli pomemben znanstveni vpliv. Sintetična biologija, kot generator novih materialov za zdravje, predstavlja eno porajajočih se tehnologij znotraj Obzorja 2020. Zato bo projekt predstavljal dober temelj za nadaljnje sodelovanje pri projektih na področju sintezne biologije.
Pomen za razvoj Slovenije
Tematika projekta je izrednega pomena za zdravje ljudi. Projekt uvaja konceptualno združitev bionanomaterialov, tehnologije, ki temelji na obvitih vijačnicah in imunologije. Pričakujemo tudi poglobljen vpogled v mehanizem regulacije imunskega odgovora, ki bo omogočal napovedno usmerjeno zasnovo cepiv. Tematika raziskave, načrtovanje večkomponentnih nano-cepiv, je tudi strateško izjemno pomembno področje raziskav, saj je na tem področju prisotna velika konkurenca med biotehnološko/farmacevtskimi podjetji s številnimi patenti.
Gledano širše bo novo razvita tehnologija ogrodij, ki temeljijo na obvitih vijačnicah, uporabna za načrtovan in usmerjen razvoj drugih večkomponentnih zdravil s poudarkom na razvoju zdravil za terapevtsko intervencijo v imunoterapiji raka.
Eden od ciljev našega projekta je zasnova nano-cepiva proti RSV. Številne predklinične in klinične študije dokazujejo izredno veliko zanimanje farmacevtskih podjetij za tovrstno cepivo.
Prenos znanja v aplikacije in industrijo. Največji neposreden vpliv projekta za gospodarstvo in družbo bo v razvoju specializirane nove tehnološke platforme na osnovi obvitih vijačnic, ki bo na voljo za različne aplikacije v farmaciji, medicini in biotehnologiji. Biotech in farmacevtska industrija so potencialni partnerji pri nadaljnjem razvoju aplikacij, ki izvirajo iz rezultatov raziskave. Tehnologija lahko poveča konkurenčnost in ustanavljanje novih podjetij, kar ustvarja nova delovna mesta na področju biotehnologije in sorodnih poklicev. Predlagani mehanizmi usmerjenega načrtovanja nano-cepiv predstavljajo temeljno tehnologijo s potencialom tudi za druge večkomponentne terapevtike.
Člani laboratorija že sodelujemo z industrijskim partnerjem iz tujine na področju razvoja in vivo sestavljivega ogrodja iz obvitih vijačnicah. Cilj tega sodelovanja je oceniti uporabnost polipeptidnih mrež iz obvitih vijačnicah za izboljšanje sinteze industrijsko privlačnih metabolitov.
V projekt so vključeni Center odličnosti ENFIST, ki je bil financiran iz sredstev Evropske unije za zagotavljanje kritične mase in podpore prenosa znanstvenih odkritij do industrijskih partnerjev. Za zagotavljanje zaščite onovativne tehnologije priprave bionanomaterialov iz obvitih vijačnic smo vložoli zahteva za podelitev patenta na področju Evrope in ZDA. Tehnologija predstavlja osnovo za novo biotehnološko 'start-up' podjetje, organizirano s strani članov Laboratorija za Biotehnologijo na Kemijskem inštitutu in Centra odličnosti ENFIST. Inovacije bodo zaščitene, kar omogoča bodisi podeljevanje licence ali osnovanje 'start-up' podjetja. Pisarna za prenos tehnologij Kemijskega inštituta bo podpirala komercializacijo rezultatov inovacij, ustvarjenih v projektu.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Vmesno poročilo,
zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Vmesno poročilo,
zaključno poročilo
