Projekti / Programi
Klinične, mikrobiološke in imunološke značilnosti ponovnih okužb z bakterijo Borrelia burgdorferi sensu lato
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.01.00 |
Medicina |
Mikrobiologija in imunologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B007 |
Biomedicinske vede |
Medicina (človek in vretenčarji) |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.01 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Temeljna medicina |
Lyme borreliosis; Borrelia afzelii; Borrelia garinii; Borrelia burgdorferi; ponovne okužbe; klinične značilnosti; erythema migrans; imunski odziv
Raziskovalci (27)
Organizacije (2)
Povzetek
Lymska borelioza je najbolj pogosta bolezen, ki jo na severni zemeljski polobli prenašajo klopi. V Sloveniji je na leto prijavljenih preko 6000 primerov bolezni ()300/100.000 prebivalcev), incidenca narašča. Povzročajo jo borelije lymske borelioze (Borrelia burgdorferi sensu lato). V severni Ameriki je edini povzročitelj Borrelia burgdorferi sensu stricto (B. burgdorferi), v Evropi pa lymsko boreliozo večinoma povzročata Borrelia afzelii in Borrelia garinii, redko B. burgdorferi in le izjemoma druge borelijske vrste. Najbolj pogost znak bolezni je solitarna kožna sprememba, ki jo imenujemo erythema migrans (EM). Brez ustreznega zdravljenja se okužba lahko razširi in prizadene druge orgene, največkrat živčevje, sklepe in srce.
Glavni način preprečevanja lymske borelioze, ki ni zelo učinkovito, je zaščita pred vbodom klopa. Potrebovali bi učinkovito in varno cepivo (zaenkrat na voljo le cepivo za pse, ne pa za ljudi), bi moralo vzpodbuditi zadosten in (dolgo)trajen imunski odgovor, ki bi ščitil pred okužbo z različnimi borelijskimi vrstami. Pri pripravi cepiva proti lymski boreliozi se pojavljajo številne nejasnosti, na katere bi lahko vsaj deloma odgovorili, če bi poznali patogenezo ponovnih okužb.
Namen raziskave je prepoznati dejavnike povzročitelja in gostitelja, ki oblikujejo imunske odzive pri bolnikih, ki dobijo lymsko boreliozo prvič in pri tistih, ki jo dobijo ponovno. Za analizo kliničnih vzorcev pri teh dveh skupinah bolnikov bomo uporabili najsodobnejše mikrobiološke, imunološke in genetske pristope. Ocenjujemo, da bo takšen pristop v kombinaciji s kliničnimi podatki omogočil prepoznavo glavnih mikrobioloških dejavnikov povzročitelja in imunskih dejavnikov gostitelja in omogočil širok in poglobljen vpogled v patogenezo klinično zaznavnih ponovnih okužb z B. burgdorferi sensu lato.
Opredeliti nameravamo štiri primarne cilje:
1) Določiti pogostost klinično zaznavnih ponovnih okužb in ugotoviti okoliščine, v katerih do njih pride (v skupini ~12000 evropskih bolnikov z EM in ~1000 bolnikov z zgodnjo izvenkožno ali kasno lymsko boreliozo).
2) Določiti morebitne razlike med primarno in ponovno okužbo v klinični sliki, poteku in izidu bolezni ter odgovoru specifičnih serumskih protiteles (s primerjavo kliničnih ugotovitev in izvidov seroloških preiskav pri ~1500 bolnikih, ki smo jim EM ugotovili več kot enkrat).
3) Določiti etiologijo klinično zaznavnih ponovnih okužb s primerjavo borelijskih izolatov, ki smo jih iz kože istega bolnika pridobili ob primarni in ob ponovni okužbi (~100 bolnikov oziroma 200 izolatov).
4) Določiti vnetne in celične imunske odgovore pri bolnikih, ki so dobili EM kot posledico ponovne okužbe in jih primerjati z odgovori pri bolnikih, ki so imeli EM prvič.
a) Določiti vnetne imunske značilnosti v serumu bolnikov z EM, ki so v obdobju 1-letnega sledenja ponovno dobili EM.
b) Ugotoviti pogostost, fenotip in funkcijo specifičnih imunskih celic pri istih bolnikih (tistih, ki bodo imeli EM prvič in tistih z reinfekcijo/EM drugič) s pretočno citometrijo.
c) Z NexGen RNA sekveniranjem določiti transkriptomske profile v podskupini bolnikov ki bodo imeli EM prvič in ponoviti preiskavo pri bolnikih, ko bodo dobili EM drugič.
Raziskava je izvirna in pomembna, ker išče odgovore na kritična vprašanja z uporabo najsodobnejše tehnologije za analizo človeških vzorcev v povezavi s klinično sliko bolezni pri veliki, jasno definirani skupini bolnikov. Predvidevamo, da bomo pridobili številne nove klinične podatke, da bomo z genotipizacijskimi metodami opredelili vrste in podtipe posameznih vrst borelij in odkrili genotipe, ki so povezani z reinfekcijo ter da bomo z obsežno in poglobljeno analizo vzorcev krvi bolnikov našli vnetne dejavnike gostitelja, ki so povezani z reinfekcijo. Pričakujemo, da bomo pridobili novo znanje, ki bo pomembno prispevalo k razumevanju etiologije in imunskih mehanizmov ponovnih okužb in da bodo ugotovitve uporabne pri pripravi cepiva proti lymski boreli
Pomen za razvoj znanosti
Cilji projekta so dopolniti zelo pomanjkljivo poznavanje etiologije, poteka in izhoda bolezni ter patogenih mehanizmov pri ponovnih okužbah z B. burgdorferi sensu lato. Ker projekt osvetljuje dogajanje v človeku, bodo ugotovitve vplivale na klinično prakso, vzpodbudile pa bodo tudi nova področja raziskav. Zbrani podatki na velikem številu bolnikov z lymsko boreliozo zagotavljajo, da bomo pridobili informacijo o pogostosti in tipu ponovnih okužb z borelijami lymske borelioze, o okoliščinah, v katerih pride do ponovnih klinično zaznavnih okužb, kakor tudi o kliničnih, etioloških in imunskih razlikah med primarno in ponovno klinično zaznavno okužbo.
Pričakujemo, da bomo s predlaganimi genotipizacijskimi pristopi odkrili genotipe borelij, ki so povezani s ponovnimi okužbami. Predvidevamo tudi, da bomo s sekveniranjem in analizo beljakovin v serumu bolnikov in v celicah odkrili vnetne dejavnike gostitelja, povezane z reinfekcijo ali zaščito pred ponovno okužbo. Izvedba projekta bo omogočila boljše razumevanje dogajanj in posledic ponovnih okužb z borelijami lymske borelioze ter prinesla novo znanje o etiologiji in imunskih mehanizmih pri reinfekcijah, kar bo koristno za pripravo cepiva proti lymski boreliozi.
Predlagana raziskava je osnovana na mednarodnem interdisciplinarnem sodelovanju, ki omogoča, zahteva in spodbuja tesno sodelovanje med zdravniki in bazičnimi znanstveniki.
Pomen za razvoj Slovenije
Raziskava v okviru predlaganega projekta bo prinesla nove podatke o etiologiji in imunskih mehanizmih ponovnih okužb z borelijami lymske borelioze, kar bi bilo lahko zelo koristno pri pripravi cepiva proti lymski boreliozi. Varno in učinkovito cepivo bo zelo verjetno imelo znaten neposreden pomen za gospodarstvo in ogromen družbeni vpliv na skupine prebivalstva, ki živijo v endemskih predelih za lymsko boreliozo.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Zaključno poročilo
