Nalaganje ...
Projekti / Programi vir: ARIS

Molekularni označevalci raka pljuč in njim prilagojeno zdravljenje

Raziskovalna dejavnost

Koda Veda Področje Podpodročje
3.04.00  Medicina  Onkologija   

Koda Veda Področje
B200  Biomedicinske vede  Citologija, onkologija, kancerologija 

Koda Veda Področje
3.02  Medicinske in zdravstvene vede  Klinična medicina 
Ključne besede
Rak pljuč, molekularni označevalci, vodilni onkogeni, imunski označevalci, tarčno zdravljenje, izhodi zdravljenja
Vrednotenje (pravilnik)
vir: COBISS
Raziskovalci (16)
št. Evidenčna št. Ime in priimek Razisk. področje Vloga Obdobje Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  02275  dr. Ivan Bratko  Računalništvo in informatika  Raziskovalec  2016 - 2018  745 
2.  12179  dr. Tanja Čufer  Onkologija  Vodja  2016 - 2018  775 
3.  33187  dr. Vida Groznik  Računalništvo in informatika  Raziskovalec  2016 - 2018  78 
4.  52179  Ana Herzog    Tehnični sodelavec  2018 
5.  15781  Izidor Kern  Onkologija  Raziskovalec  2016 - 2018  588 
6.  29281  dr. Lea Knez  Farmacija  Raziskovalec  2016 - 2018  206 
7.  34101  dr. Ana Koren  Mikrobiologija in imunologija  Raziskovalec  2016 - 2018  90 
8.  22807  dr. Peter Korošec  Mikrobiologija in imunologija  Raziskovalec  2016 - 2018  738 
9.  10921  dr. Mitja Košnik  Mikrobiologija in imunologija  Raziskovalec  2016 - 2018  1.581 
10.  16229  dr. Viljem Kovač  Medicina  Raziskovalec  2016 - 2018  297 
11.  30985  Katja Mohorčič  Mikrobiologija in imunologija  Raziskovalec  2016 - 2018  133 
12.  29021  dr. Martin Možina  Računalništvo in informatika  Raziskovalec  2016 - 2018  77 
13.  20389  dr. Aleksander Sadikov  Računalništvo in informatika  Raziskovalec  2016 - 2018  195 
14.  12024  dr. Karmen Stanič  Medicina  Raziskovalec  2016 - 2018  94 
15.  32452  dr. Danijela Štrbac  Medicina  Raziskovalec  2016 - 2018  42 
16.  29020  dr. Jure Žabkar  Računalništvo in informatika  Raziskovalec  2016 - 2018  131 
Organizacije (3)
št. Evidenčna št. Razisk. organizacija Kraj Matična številka Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  0302  ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA  Ljubljana  5055733000  15.789 
2.  1539  Univerza v Ljubljani, Fakulteta za računalništvo in informatiko  Ljubljana  1627023  16.696 
3.  1613  Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik  Golnik  1190997  7.240 
Povzetek
Rak pljuč je najpogostejši vzrok smrti zaradi raka, od leta 2012 pa tudi najpogostejši vzrok zbolevanja za rakom po svetu. V zadnjem desetletju so se pregovorno kratka preživetja pljučnega raka pričela izboljševati, zahvaljujoč se predvsem boljšemu razumevanju biologije raka pljuč, ki je vodilo do karakterizacije molekularnih podtipov, kot sta EGFR- in ALK-podtip, in vpeljavi izjemno učinkoviti tarčnih zdravljenj v rutinsko klinično prakso. Danes poznamo še več kot 10 drugih tarčnih vodilnih onkogenov nedrobnoceličnega raka pljuč (NDRP). Večino omenjenih označevalcev je določljivih z danes razpoložljivo metodologijo, ki pa zahteva še standardizacijo in validacijo. Aktualna so tudi vprašanja o heterogenosti biologije tumorja in njenem spreminjanju tekom sistemskega zdravljenja. Imunoterapija raka predstavlja novo možnost zdravljenja pljučnega raka. Izjemni izsledki kliničnih študij z inhibitorji imunskih stikal, kjer so odgovori na zdravljenje opisani tako pri PD-L1 pozitivnih kakor tudi negativnih bolnikih, pa odpirajo vprašanja o napovedni vrednosti PD-L1 in o uporabljeni metodologiji. Zaradi delitve NDRP na številne molekularne podtipe in posledično majhnega števila bolnikov v posameznem podtipu postaja proučevanje novih označevalcev in zdravljenj v okviru velikih prospektivnih kliničnih raziskav neizvedljivo. Zato je nujen premišljen predizbor označevalcev za vključitev v prospektivne klinične študije in sprotna evalvacija izidov zdravljenja na podlagi bolnišničnih podatkovnih baz bolnikov in tumorskih bank. Je pa potrebno z ustrezno metodologijo, npr. računalniško podprtim uravnoteževanjem kohort bolnikov, zmanjšati pristranskost opazovalnih raziskav. Osnovni namen našega projekta je izdelava platforme za preučevanje novih molekularnih in imunskih označevalcev NDRP in njihove povezave s tarčnim oziroma imunskim zdravljenjem ter preučevanje izhodov zdravljenja z uporabo bolnišničnega registra pljučnega raka in tkivne banke. Poleg proučevanja izražanja izbranih označevalcev (EGFR, ALK, KRAS, ROS1, HER2, BRAF, MET, RET, PIK3CA, FGFR1, DDR2, SOX, PD-L1 in drugih) v primarnem tumorju, zasevkih in v krvi (ctDNK) pred začetkom in med sistemskim zdravljenjem, bomo raziskali tudi povezave označevalcev z izborom in izhodi zdravljenja v skupinah bolnikov izbranih glede na posamezen označevalec ter v uravnoteženih množicah bolnikov izbranih s pomočjo metode umetne inteligence. V triletnem obdobju bomo vključili 600 NDRP bolnikov, diagnosticiranih in zdravljenih v Univerzitetni kliniki Golnik, seveda če bodo privolili v sodelovanje. Tumorsko tkivo bomo pridobili v okviru rutinske obravnave, sodelovanje v programa ne predvideva dodatnih odvzemov bioloških vzorcev z izjemo dodatnih odvzemov krvi ob rednih kontrolah za namen preiskav cirkulirajoče tumorske DNA. Označevalce bomo določali z uporabo vpeljanih metodologij, pretežno imunohistokemije, in situ hibridizacije in verižne reakcije s polimerazo v realnem času, ki jih bomo standardizirali za posamezen označevalec, kakovost izvajanja pa bomo redno preverjali. Bolniki bodo zdravljeni v okviru standardne klinične prakse ali razpoložljivih kliničnih raziskav. Vse demografske in klinično-patološke podatke bolnikov bomo sprotno vnašali v že postavljen  bolnišnični register raka s standardiziranim, prospektivnim zbiranjem podatkov. Analize izražanja označevalcev in preživetja bomo izvedli z uporabo metod standardne statistike. Dodatno bomo, opirajoč se na tehnike hevrističnega preiskovanja, razvili program za uravnoteževanje kohort bolnikov, ki bo omogočal nepristransko primerjavo izidov zdravljenj v uravnoteženih skupinah bolnikov. Z dosegom zadanih ciljev in njihovim prenosom v rutinsko klinično prakso bomo prispevali ne samo k boljšemu izkoristku razpoložljivih virov, ampak predvsem k dodatnemu izboljšanju preživetja bolnikov s pljučnim rakom.
Pomen za razvoj znanosti
Nova odkritja na področju molekularne biologije raka  in njihov prenos v odkrivanje in zdravljenje različnih vrst raka je danes eno izmed temeljnih področij raziskovanja raka. Identifikacija novih molekularnih označevalcev, ki so povezani s klinično relevantnimi mutacijami in drugimi genskimi nepravilnostmi  je v zadnjem desetletju privedla do boljšega razumevanja raka pljuč. Danes za kar polovico    primerov NDRP  lahko ugotovimo enega ali več molekularnih označevalcev, ki vodijo določenega raka v rast in zasevanje.  Bolniki z določljivim vodilnim molekularnim označevalcem NDRP, ki prejmejo usmerjeno tarčno zdravljenje imajo boljše prognozo in večje možnosti zdravljenja kot bolniki zdravljeni po principi enakega zdravljenja za vse, ne glede na biologijo tumorja. Dodaten učinkovit način sistemskega zdravljenja NDRP  predstavlja imunoterapija, predvsem v zadnjih letih razvito zdravljenje z inhibitorji imunskih stikal (CPI). Za to zdravljenje zaenkrat še nimamo validiranih bioloških označevalcev, na podlagi katerih bi lahko vnaprej razpoznali bolnike, ki bodo imeli dobrobit od zdravljenja od CPI. So pa ti označevalci predmet nabolj intenzivnega raziskovanja na področju biologije raka danes. Znanja in veščine pridobljene s tem projektom bodo ponudile nov vpogled v molekularno biologijo NDRP s poudarkom na novih prognostičnih in prediktivnih markerjih za odgovor/rezistenco na tarčno sistemsko terapijo. Dobili bomo nova znanja in vpogled na področju napovednih dejavnikov odgovora na eno danes najbolj obetavnih zdravljenj raka raka, imunsko zdravljenje. S proučevanjem razlik v izraženosti posameznih vodilnih onkogenov v posameznih delih prvotnega tumorja in zasevkov ter sledenjem onkogenov tekom sistemskega zdravljenja bomo ne samo omogočili boljši izbor zdravljenja za vsakega posameznega bolnika (individualizirano zdravljenje) ampak tudi ustrezno prilagajanje zdravljenja tekom sistemke terapije raka vsakemu posameznemu bolniku (precizno zdravljenje).   Nenazadnje bomo s tem projektom v naše okolje vpeljali standardizirane postopke zbiranja in shranjevanja bioloških vzorcev (tumorskega tkiva in krvi)  in izboljšali metodologijo določanja izbranih molekularnih označevalcev v našem prostoru. Sočasno bomo vpeljali standardne postopke za shranjevanje podatkov in njihovo dosledno posodabljanje. Velika administrativna baza podatkov bo z vsemi demografskimi značilnostmi in podatki o molekularnih označevalcih osnova za primerjalne raziskave učinkoviti posameznih diagnostičnih, prognostičnih in terapevtskih pristopov na velikem vzorcu bolnikov z NDRP zdravljenih v vsakodnevni klinični praksi. Programska orodja razvita, implementirana in testirana v okviru tega projekta bodo uporabna tudi v prihodnjih raziskovalnih projektih. Program za iskanje in kasnejšo analizo uravnoteženih podskupin se bo lahko uporabil na poljubni podatkovni bazi bolnikov.
Pomen za razvoj Slovenije
Rak predstavlja enega  najbolj perečih javno zdravstvenih problemov v razvitem svetu. Zaradi staranja svetovnega prebivalstva lahko v naslednjem desetletju pričakujemo značilno povečanje incidence raka. Raziskovanje v molekularni onkologiji in učinkovit prenos novih spoznanj v vsakodnevno klinično prakso je izrednega pomena pri  zmanjšanju umrljivosti zaradi raka v svetovnem merilu. Za razliko od drugih pogostih vrst raka kot so rak dojk ali rak kolona, so podatki o molekularni onkologiji pljučnega raka še vedno omejeni. Navkljub temu, da je v zadnjih letih prišlo do velikega napredka v razumevanju molekularne biologije in tarčnem zdravljenju nedrobnoceličnega raka pljuč, to ne velja za vse histološke podtipe, tako je ploščatocelični rak še vedno slabo raziskan. Dodatno težavo pri zdravljenju pa predstavlja tudi pridobljena odpornost na tarčno terapijo prvega reda. Prihod novih, zelo dragih zdravil na področju imunoterapije raka pa zahteva razpoznavo bioloških označevalcev na podlagi katerih bomo vnaprej razpoznali bolnike, ki bodo imeli korist od imunskega zdravljenja. Tako bomo ostale bolnike obvarovali pred nepotrebnimi neželenimi učinki zdravljenja, družbo pa pred neracionalno porabo sredstev za draga onkološka zdravila. Predstavljeni raziskovalni projekt je zasnovan tako, da raziskuje molekularne označevalce za odgovor/odpornost na tarčna zdravljenja in išče nove prognostične in prediktivne biomarkerje na veliki skupini rutinsko zdravljenih bolnikov z rakom pljuč ter omogoča hiter prenos dobljenih rezultatov v rutinsko klinično prakso v Sloveniji in drugje. Obsežna baza podatkov o bolnikih bo omogočila dolgoročno spremljanje in analize posameznih podskupin, z namenom boljšega razumevanja katera podskupina bo na določeni stopnji razvoja bolezni najbolje odgovorila na določeno sistemsko zdravljenje. Pomembnost in aktualnost raziskovalnega problema je podprta z dejstvom, da je vsako leto v Sloveniji odkritih več kot 1200 novih primerov bolnikov s pljučnim rakom, umrljivost zaradi pljučnega raka pa se v Sloveniji in svetu še vedno viša. Optimizacija in personifikacija trenutno uporabljanih načinov zdravljenja pljučnega raka z uporabo znanj o biologiji tumorja vodi ne samo v boljša preživetja in kvaliteto življenja bolnikov temveč je nujna in koristna tudi za izboljšanje stroškovne učinkovitosti sedanjih načinov zdravljenja.
Najpomembnejši znanstveni rezultati Vmesno poročilo, zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati Vmesno poročilo, zaključno poročilo
Zgodovina ogledov
Priljubljeno