Katepsin X je cisteinska peptidaza, vključena v napredovanje raka in nevrodegenerativnih bolezni. Ciljanje tega encima s selektivnimi inhibitorji odpira nove možnosti za intervencije na različnih terapevtskih področjih. V tej študiji smo razvili triazolne reverzibilne inhibitorje katepsina X. Njihova selektivnost in vezava sta močnejši, če je na R1 mestu prisotna 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksinska skupina. Izmed serije derivatov se je spojina 22 izkazala kot močan inhibitor karboksipeptidazne aktivnosti katepsina X (Ki=2.45+/-0.05 mikroM) z vsaj 100 krat večjo selektivnostjo v primerjavi s katepsinom B in drugimi podobnimi cisteinskimi peptidazami.
COBISS.SI-ID: 4382065
Predhodno smo identificirali spojino Z9 (1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-2-((4-isopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio)ethan-1-one) kot močan in specifičen reverzibilni inhibitor katepsina X. V tej študiji smo preučevali kemijske variante Z9, ki vsebujejo benzodiazinsko ali triazolno skupino. in pa pomembnost ketometilentio povezovalca. Povezovalec je ključen za encimsko inhibicijo, ne pa triazolna skupina. Zamenjava benzodioksinske skupine z benzenom zmanjša inhibitorno aktivnost. Večina sintetiziranih derivatov kaže primerljive vrednosti Z9 z IC50 vrednostmi 7.1 mikcorM-13.6 mikroM. Spojina 25 zavre migracijo celic raka prostate, ki je pod kontrolo katepsina X, za21%.
COBISS.SI-ID: 4896113
Preučevali smo doprinos katepsinov B in X k epitelno7mezenhimskem prehodu z uporabo celic, ki so se razlikovale v epitelnih in mezenhimskih kazalcih in celični morfologiji. Višje vrednosti obeh katepsinov so pospeševale EMT in sovpadale z mezenhimskim fenotipom. Sočasno utišanje obeh peptidaz je sprožilo obraten to je mezenhimsko/epitelni prehod. Katepsin B je močnejši EMT promoter. Preučili smo tudi povezanost katepsinov B in X z regulacijo transformirajočega rastnega faktorja beta (TGF-beta), ki je predstavlja pomembno signalno pot v EMT. V MCF-7 celicah se je katepsin B izkazal povezan z aktivacijo TGF-beta, katepsin X pa neodvisen od njegove aktivacije.
COBISS.SI-ID: 4323185
V preglednem znanstvenem članku smo podali pregled vloge lizosomskih peptidaz, še posebej cisteinskih katepsinov v delovanju prirojene imunosti. Še posebej smo izpostavili njihovo delovanje v regulaciji antigenske predstavitve, signaliziranju preko Tollu podobnih receptorjev, izločanju citokinov, apoptozi, avtofagiji, diferenciaciji in migraciji celic in citotoksičnosti.
COBISS.SI-ID: 4859761
Povišana proteolitska aktivnost cisteinskih katepsinov povečuje napredovanje raka in je povezana z delovanjem mieloidnih supresorskih celic (MDSCs). Preučili smo potencial MDA-MB-231 celic raka dojke na tvorbo funkcionalnih MDSCs iz CD14+ celic zdravih prostovoljcev. Med pretvorbo v MDSCs so se vrednosti cisteinskih katepsinov povišale, še najbolj katepsinov L in X. Interakcije s perifernimi mononuklearnimi celicami zmanjšajo invazijo MDA-MB-231 celic, inhibicija katepsina X z Z9 pa je invazijo povečala. Inhibicija katepsina L je značilno zmanjšala toksičnost CD8+ celic. Naši rezultati povdarjajo pomembnost interakcij med tumorskimi in imunskimi celicami in potenciala inhibitorjev katepsinov v protitumorskem imunskem odzivu.
COBISS.SI-ID: 14118403