Katepsin X je cisteinska karboksipeptidaza, udeležena pri napredovanju raka in nevrodegenerativnih bolezni. V raziskavi smo razvili nove reverzibilne in selektivne inhibitorje katepsina X s triazolno strukturo. Izmed množice trazol-benzodioksinskih derivatov je spojina 22 izkazovala najboljšo inhibicijo karboksipeptidazne aktivnosti katepsina B (Ki 2,45 mikroM) z vsaj 100 krat večjo selektiovnostjo v primerjavi s katepsinom B in drugimi cisteinskimi peptidazami. Spojina 22 tudi značilno inhibira migracijo tumorskih celic in zmanjša izraščanje nevritov, to je procesov, ki jih kontrolira karboksipeptidazna aktivnost katepsina B.
COBISS.SI-ID: 4382065
Katepsina B in X sta vključena v vrsto procesov, ki vodijo do napredovanja raka, njuna vloga v epitelno-mezenhimskem prehodu (EMT) pa do sedaj ni bila poznana. Njuno vlogo v EMT smo preučevali z uporabo celičnih linij, ki se razlikujejo glede epitelnih in mezenhimskih označevalcev in celične morfologije. Povišane vrednosti obeh katepsinov so bile povezane s stopnjo EMT in značilne za mezenhimski fenotip. Simultano utišanje obeh katepsinov je povzročilo obraten proces, to je mezenhimsko-epitelni prehod. Izmed obeh katepsinov je katepsin B močnejši promoter EMT. Njegova vloga v EMT je povezana z delovanjem znanega promoterja EMT TGF beta1, vloga katepsina X pa ne.
COBISS.SI-ID: 4323185
Katepsin B je validirana tarča za protitumorsko terapijo. Nitroksilin, znan antibiotik, močan in selektiven inhibitor katepsina B, zavira tumorsko napredovanje in vitro in in vivo. Da bi še izboljšali njegovo protitumorsko delovanje, smo z uporabo strukturno podprte kemijske sinteze razvili vrsto njegovih novih derivatov. Izmed njih je 7-aminometiliran derivat (spojina 17) kazal močno izboljšane kinetične lastnosti v primerjavi z nitroksolinom. Bolje je zavrl tumorsko invazijo in migracijo, kar smo pokazali z uporabo dvodimenzionalnih modelov in tumorskih sferoidov. Boljše rezultate od nitroksolina je pokazal tudi pri zaviranju rasti tumorjev in vivo na mišjem modelu fibrosarkoma.
COBISS.SI-ID: 4360305