Ubiquitin-proteasomski sistem je odgovoren za ohranjanje homeostaze beljakovin in uravnavanje različnih celičnih procesov. Konstitutivni proteasom se izraža v vseh celicah, imunoproteasom (IP) pa pretežno najdemo v celicah hematopoetskega izvora. V drugih celicah se lahko ekspresija IP inducira pod vplivom citokinov, ki jih sproščajo T-celice med akutnim imunskim in stresnim odzivom. Zaviralci IP so zelo pomembni, ker se pričakuje, da bi selektivno zaviranje IP povzročilo manj neželenih stranskih učinkov. Obstaja veliko zanimanje za patentiranje inhibitorjev, specifičnih za IP. Ustrezni patenti in patentne prijave, ki razkrivajo inhibitorje IP, so povzeti in razdeljeni na dva dela glede na kemijske lastnosti spojin. Na kratko smo poročali tudi o biokemičnih metodah, ki se uporabljajo v patentih za profiliranje lastnosti inhibitorjev IP. Razvijajo se številni selektivni zaviralci IP z obetajočim potencialom zdravljenje avtoimunskih in vnetnih bolezni. Peptidne spojine prevladujejo in doslej najbolj napredne IP-selektivne spojine, ONX-0914 in KZR-616, so molekule na osnovi tripeptid epoksiketona. Vendar pa nekateri patenti razkrivajo, da je IP-selektivna inhibicija mogoča tudi s spojinami, ki imajo nepeptidno strukturo, kar kaže na mnoge možnosti za razvoj inhibitorjev IP v prihodnosti.
COBISS.SI-ID: 4522609
V naši raziskavi se osredotočamo na identifikacijo in razvoj nepeptidnih spojin nekovalentne in kovalentne narave, ki selektivno zavirajo podskupino iCP, podobne kimotripsinu (ß5i). Molekule tega tipa imajo več prednosti; poleg boljše stabilnosti je možno pokriti tudi večji kemijski prostor, kar zagotavlja več možnosti za farmacevtsko kemijo med njihovo optimizacijo. Kot naš začetni pristop k razvoju nepeptidnih inhibitorjev smo uporabili virtualno rešetanje in kasnejšo kemijsko optimizacijo. Biokemijsko vrednotenje reverzibilno in ireverzibilno delujočih spojin je pokazalo, da te nepeptidne molekule selektivno zavirajo p5i podenoto človeškega iCP na celičnih lizatih in na intaktnih celicah. Naši trenutni napori so namenjeni nadaljnjim izboljšavam opisanih nepeptidnih inhibitorjev iCP z uporabo pristopov za »scaffold hopping« in »scaffold morphing«, kot tudi za odkrivanje novih nepeptidnih skeletov in elektrofilnih bojnih glav preko pregledovanja knjižnic nekovalentnih in kovalentnih fragmentov.
COBISS.SI-ID: 4469361