Vloga redke genetskih različic v genih prirojenega imunskega odziva v etiologiji multiple skleroze (MS) je na podlagi nedavnih objav vse bolj prepričljiv mehanizem nastanka te avtoimune bolezni. Nedavno smo opisali več redkih različic gena NLRP1, ki verjetno prinašajo povečano tveganje za družinsko MS. V pričujoči študiji smo želeli oceniti redke genetske variacije v regulacijski mreži inflamasomskega vneja. Opravili smosekvenciranje celotnega eksoma pri 319 preiskovancih, vključno z bolniki z družinsko MS, sporadičnimi MS in kontrolnimi osebami. V naboru 62 genov, ki so vključeni v regulacijo vnetje NLRP1 / NLRP3, smo preiskovali breme patoloških redkih različic. Analizirali smo skupno mutacijsko breme glede na predvideno patogenost in pogostost variant v splošni populaciji. Pri bolnikih z MS smo pokazali povečano (p = 0,00004) obremenitev različic, ki je bila najbolj izrazita pri izjemno redkih variantah z visoko napovedano patogenostjo. Te različice so bile ugotovljene v vnetnih genih (NLRP1 / 3, CASP1), genih, ki posredujejo vnetno inaktivacijo prek avto in mitofagije (RIPK2, MEFV), in genih, ki sodelujejo pri odzivu na okužbo z virusi DNA (POLR3A, DHX58, IFIH1) in 1 interferoni (TYK2, PTPRC). Na podlagi rezultatov študije predstavljamo nove dokaze, ki podpirajo pomen redke genetske variacije v signalni poti vnetnega vnetja in njeno regulacijo z avtofagijo in interferonom ß za etiologijo MS.
Nabor genov za distonijo se širi in mutacije teh genov so bile povezane z različnimi kombiniranimi sindromi distonije. Med slednjimi še vedno ni znan vzrok za nekatere primere parkinsonizma distonije. Poročamo o bolnikih z zgodnjim pojavom sindroma parkinsonizma-distonije kot posledica mutacij izgube funkcije v poddružini jedrskih receptorjev 4 skupine A, član 2. Fenotipsko karakterizacijo in zaporedje eksemomov smo izvedli v 2 družinah. Pri obeh bolnikih sta bila poročena obolenja v otroštvu o blagi intelektualni prizadetosti, nato pa se je v zgodnji odrasli dobi razvil sindrom parkinonizem distonije. Slikanje z magnetno resonanco možganov je bilo normalno in DATscan je pokazal bilateralno dvostransko dopaminergično denervacijo. Ugotovljeni sta bili dve mutaciji s premikom bralnega okvirja v genu NR4A2: de novo insercija (NM_006186.3; c.326dupA) v prvem primeru in majhna insercija (NM_006186.3; c.881dupA) v drugem primeru. Prav tako so pred kratkim poročali o povezavi med različicami s haploinsfucienco v genu NR4A2 in motnjami v nevrološkem razvoju. Naše ugotovitve kažejo, da se distonija in / ali parkinsonizem lahko pojavijo leta po začetnih simptomih. Rezultati študije kažejo, da je pri bolnikih z nepojasnjenim parkinsonizmom distonije potrebno upoštevati na možnost patoloških različic v genu NR4A2.
Pontocerebellarne hipoplazije (PCH) predstavljajo heterogeno skupino stanj, za katere so značilne strukturne nepravilnosti centralnega živčnega sistema, ki običajno vključujejo možganski in ventralni pons. V študiji predlagamo novo povezavo med bialeličnimi različicami ATOH1 in PCH s hudo nevrorazvojno motnjo. Predstavljamo družino z dvema sorojencema, prizadetima s pontocerebelarno displazijo, hudo motorično in govorno zamudo ter senzorično izgubo sluha. S pomočjo sekvenciranja celotnega humanega eksoma smo v genu ATOH1 pri obeh bolnikih identificirali homozigotno redko različico z zamenjavo aminokislinskega zaporedja. ATOH1 kodira atonalni transkripcijski faktor 1, z motivom bazičnega heliks-zavoj-heliks proteina, osnovnega nevrogenega transkripcijskega faktorja, ki uravnava diferenciacijo celic v možganu, poganja razvoj lasnih celic notranjega ušesa in je ključnega pomena pri razvoju nevrosenzornih sistemov. Pred tem se je pokazalo, da motnje Atoh1 pri mišjih modelih povzročajo hudo možgansko hipoplazijo in izgubo sluha. Identificirana varianta (NM_005172.1: c.481C) G, p.Arg161Gly) zamenjuje zelo ohranjen ostanek v vezni domeni Atoh1, ki veže DNA. Odsotna je iz kontrolne populacije projekta gnomAD in naše interne baze podatkov s 3000 eksomi. Opravili smo molekularno modeliranje, ki je predvidevalo, da lahko ta sprememba vpliva na afiniteto vezave DNA na Atoh1 s spreminjanjem njegovih stikov z DNK in s preoblikovanjem spiralnega dela HLH domene. Glede na navedeno poročamo o novem potencialnem genetskem vzroku razvojnih možganskih anomalij zaradi mutacij v ATOH1. Čeprav so dokazi trenutno preveč omejeni, da bi dokončno ugotovili njegovo vzročnost, lahko to poročilo predstavlja podlago za nadaljnje študije o vlogi ATOH1 pri človeških boleznih.