Sladkorno bolezen tipa 2 se najpogosteje povezuje z inzulinsko rezistenco in nezmožnostjo zadostne proizvodnje in izločanja inzulina s strani celic beta, ko bolezen napreduje. Vendar se je izkazalo, da so klinični pristopi, ki slonijo izključno na vzpodbujanju sekrecije inzulina, le delno uspešni. Iz tega razloga se vse več pozornosti namenja celicam alfa in deregulirani sekreciji glukagona. V naši kvalitativni študiji, temelječi na elektronski mikroskopiji, smo pokazali, da je struktura mitohondrijev v celicah alfa, ki izvirajo iz miši s sladkorno boleznijo tipa 2 povzročeno z zahodno dieto, znatno spremenjena. Natančneje, v pankreatičnem tkivu je manjša gostota mitohondrijev, manj izrazite pa so tudi kriste in matrice. Te strukturne deformacije implicirajo zmanjšano produkcijo mitohondrijskega ATPja, kar nas je vzpodbudilo k temu, da smo teoretično naslovili eno izmed največjih aktualnih vprašanj v raziskavah sladkorne bolezni, in sicer manko glukagona pri hipoglikemiji in njegov presežek pri visoki ravni sladkorja v plazmi. V ta namen smo razvili matematični model, ki povezuje metabolizem celic alfa z njihovo električno aktivnostjo in sekrecijo glukagona. Naši rezultati kažejo na to, da zmanjšan mitohondrijski metabolizem v celicah alfa pojasni motnje v sekreciji glukagona, ki smo jim priča pri sladkorni bolezni tipa 2. S tem naše ugotovitve pripomorejo v razumevanju patofiziologije sladkorne bolezni in nakazujejo nove možnosti kliničnih pristopov.
COBISS.SI-ID: 25073672
Samo-organizirana kritična dinamika je značilna za delovanje številnih realnih sistemov in vključuje emergentno aktivnost, pri kateri porazdelitev določenih opazljivk sledi potenčni funkciji. Značilnosti kritičnega obnašanja so v zadnjič časih opisali tudi v mnogih bioloških sistemih, vključno s populacijami celic beta v Langerhansovih otočkih. V tej študiji smo s komputacijskimi in eksperimentalnimi pristopi sistematično preučevali mehanizme, ki uravnavajo kritično in superkritično obnašanje v mreži sklopljenih celic beta po različnimi pogoji. Eksperimentalno smo uporabili visokoločljivostno funkcionalno večcelično snemanje kalcija v fluorescenčno obarvanih svežih pankreasnih rezinah. S tem pristopom smo z dobro prostorsko in časovno resolucijo lahko zajemali kalcijeve signale v velikem številu celic beta naenkrat. Naši eksperimentalni rezultati kažejo, da so celični odzivi na glukozo bifazični in glukozno-odvisni. Tako pod fiziološko kakor tudi pod suprafiziološko stopnjo stimulacije, je začetni fazi sledila superkritična plato faza v kateri opazimo veliko število globalnih kalcijevih valov. Toda, v aktivacijski fazi smo pod nižjim nivojem stimulacije opazili kritično obnašanje, kjer so se celice postopno rekrutirale, velikost kalcijevih valov pa je sledila potenčni funkciji. Po drugi strani pa je obnašanje v aktivacijski fazi v primeru stimulacije s patofiziološkimi visoko koncentracijo glukoze bilo drugačno, saj se je rekrutacija celic zgodila mnogo hitreje, manj zvezno in superkritično. Da smo pridobili bolj poglobljeno razumevanje eksperimentalno izmerjenih kompleksnih dinamičnih vzorcev, smo izdelali fenomenološki model sklopljenih ekscitabilnih celic in empirično raziskali značilnosti modela, ki vodijo do dobrega ujemanja med eksperimentalnimi in modelnimi rezultati. Izkazalo se je, da dobro ujemanje med komputacijskim modelom in eksperimenti dosežemo, če se je v model vključilo večplastno heterogenost, in sicer v zamikih aktivacij, v stopnjah ekscitabilnosti in v sklopitvi med celicami. Ker naš fenomenološki model vsebuje malo prostih parametrov, je z njim mogoče raziskati ključne mehanizme, ki zagotavljajo kritično obnašanje na nivoju tkiva, poleg tega pa nakazuje tudi značilnosti, ki bi se naj upoštevale pri modeliranju različnih realnih ekscitabilnih sistemov.
COBISS.SI-ID: 512903480
Celice beta v pankreasnih Langerhansovih otočkih prispevajo k homeostazi glukoze z izločanjem inzulina. Pri tem je znano, da za zagotavljanje homeostaze zdrave celice intenzivno komunicirajo med seboj, vendar natančna vloga medcelične komunikacije ni dobro raziskana. V tej študiji predstavimo nov vidik na to temo, in sicer v obliki 1) dinamičnega mrežnega modela, ki podrobno opisuje hitre kalcijeve oscilacije v primeru nadpražne stimulacije z glukozo in 2) empirične analize podatkov, ki nakazuje kvalitativni premik v strukturi prečnih korelacij izmerjenih signalov v primerih podpražne in nadpražne stimulacije. Naši rezultati pokažejo, da stimulacija z glukozo povzroči prehod v aktivnosti celic beta, ki je odraz tako povečane komunikacije preko presledkovnih stikov, kakor tudi parakrinih interakcij. Naši podatki in rezultati modela prav tako nakažejo, kako se ohranitev celokupne prevodnosti medceličnih stikov med sklopljenimi celicami, odraža kot kolektivni pojav. Pod črto naše ugotovitve implicirajo, da izboljšave v meritvah signalizacije v celicah beta vodijo do boljšega razumevanja patogeneze sladkorne bolezni.
COBISS.SI-ID: 512974648