Izkazalo se je, da signaliziranje prostaglandinskega receptorja EP4 preprečuje proliferacijo, posredovano z B-celičnim receptorjem (BCR), in predstavlja novo strategijo za izboljšanje zdravljenja malignih obolenj celic B, za katere je znano, da je njihovo preživetje odvisno od BCR signalov. Kronična limfocitna levkemija (KLL) je najpogostejše hematološko maligno obolenje pri odraslih in je trenutno neozdravljiva bolezen. V naših prejšnjih raziskavah smo pokazali, da selektivni agonist receptorja EP4 zavira NF-?B signalno pot, kar ima za posledico povečano apoptozo malignih celic B. Namen te študije je bil ovrednotiti receptor EP4 kot potencialno tarčo za zdravljenje KLL (1, 2). Maligne celice B smo izolirali iz polne krvi, pridobljene po obveščenem pristanku bolnikov s KLL. Ekspresija receptorja EP4 je bila višja na celicah KLL v primerjavi z limfoblastoidnimi celičnimi linijami (LCL), pridobljenimi od zdravih darovalcev. Agonist receptorja EP4, PgE1-OH, je povzročil koncentracijsko in časovno odvisno citotoksičnost na vseh 151 testiranih celicah KLL. Učinke proti raku posredujemo preko receptorja EP4, kot je razvidno iz močnejših citotoksičnih učinkov selektivnega agonista receptorja EP4 v primerjavi z endogenim ligandom PgE2 in dejstvom, da antagonist receptorja EP4 preprečuje apoptozo, posredovano s PgE1-OH.
B.04 Vabljeno predavanje
COBISS.SI-ID: 4572017Ovrednotenje imunomodulatornih učinkov spojin je pomemben del predkliničnega in toksikološkega vrednotenja zdravil. S tem namenom smo najprej vzpostavili nov testni sistem in vitro za vrednotenje imunotoksičnih in imunomodulatornih lastnosti spojin na osnovi limfoblasotidnih celičnih linij, nato pa smo ga uporabili za ovrednotenje imunomodulatornega delovanja agonista prostaglandinskega receptorja EP4, PgE1-OH. Nadalje smo raziskali pomen receptorja EP4 kot potencialne terapevtske tarče za zdravljenje B-celičnih levkemij in limfomov. PgE1-OH je zmanjšal aktivnost NF-?B v celični liniji Ramos Burkittovega limfoma, kar je vodilo v sinergistično delovanje z bortezomibom in doksorubicinom. PgE1-OH je sinergistično deloval tudi z biološkima zdraviloma rituksimabom in ofatumumabom, za katera smo predhodno potrdili, da inducirata s komplementom povzročeno citotoksičnost in vitro. Agonist EP4 je induciral apoptozo v primarnih limfocitih B (EC50 = 13,53 µM; N = 151), izoliranih iz polne krvi bolnikov z diagnozo kronične limfocitne levkemije (KLL), ki so privolili v sodelovanje v raziskavi. Posebnega pomena je odkritje, da je PgE1-OH deloval selektivno citotoksično in vitro tudi pri celicah KLL bolnikov z delecijo gena TP53, ki so odporni proti standardni terapiji. PgE1-OH je pri celicah KLL deloval sinergistično s fludarabinom, kar bi lahko odpiralo nove možnosti za zdravljenje. Receptor EP4 smo tako ovrednotili kot obetavno terapevtsko tarčo za zdravljenje B-celičnih levkemij in limfomov.
E.01 Domače nagrade
COBISS.SI-ID: 4629617Ovrednotenje imunomodulatornih učinkov spojin je pomemben del predkliničnega in toksikološkega vrednotenja zdravil. S tem namenom smo najprej vzpostavili nov in vitro testni sistem za vrednotenje imunotoksičnih in imunomodulatornih lastnosti spojin na osnovi limfoblasotidnih celičnih linij, ki smo ga nato uporabili za ovrednotenje imunomodulatornega delovanja agonista prostaglandinskega receptorja EP4, PgE1-OH. Nadalje smo raziskali pomen receptorja EP4 kot potencialne terapevtske tarče za zdravljenje B celičnih levkemij in limfomov. PgE1-OH je znižal aktivnost NF-?B v celični liniji Burkittovega limfoma Ramos, kar je vodilo v sinergistično delovanje s bortezomibom in doksorubicinom. PgE1-OH je deloval sinergistično tudi z biološkima zdraviloma rituksimabom in ofatumumabom, za katera smo predhodno potrdili, da inducirata s komplementom povzročeno citotoksičnost in vitro. EP4 agonist je induciral apoptozo v primarnih limfocitih B, izoliranih iz polne krvi bolnikov z diagnozo kronične limfocitne levkemije (KLL), ki so privolili za sodelovanje v raziskavi. Posebnega pomena je odkritje, da je PgE1-OH deloval selektivno citotoksično in vitro tudi pri celicah KLL bolnikov, ki so rezistentni na standardno terapijo in nosijo delecijo TP53 gena. PgE1-OH je pri celicah KLL deloval sinergistično s fludarabinom, kar bi lahko odpiralo nove možnosti za zdravljenje. Receptor EP4 smo tako ovrednotili kot obetavno terapevtsko tarčo za zdravljenje B celičnih levkemij in limfomov.
D.10 Pedagoško delo
COBISS.SI-ID: 295575552