Da bi dobili vpogled v naravo encimske katalize MAO, smo študirali pKa vrednosti treh relevantnih tirozinskih aminokislinskih preostankov v aktivnem mestu MAO B. Izračune smo naredili z vezanim dopaminom in brez njega. pKa vrednosti aminokislinskih preostankov Tyr188, Tyr398 in Tyr435, kakor tudi dopamina, so povišane glede na vrednosti v vodni raztopini, kar je dokaz, da Tyr aminokislinski preostanki ne morejo delovati kot akceptorji protonov. Spremenjene pKa vrednosti Tyr lahko razložimo z dvema efektoma. Vezava sorazmerno velike molekule dopamina znižuje pKa vrednosti tirozina, z vezavo pa je povezano izrivanje molekul vode, kar pKa dviga. Zadnji prispevek je močnejši, kar ima za posledico povišanje pKa vrednosti. Dopamin je v aktivnem mestu najraje v protonirani obliki, vendar je prosta energije deprotonacije majhna. Študija je pomembna za načrtovanje novih in izboljšanih inhibitorjev MAO B.
COBISS.SI-ID: 4948506
z IR spektroskopijo in Car-Parrinellovo molekulsko dinamiko smo proučevali hidratacijo histamina, nevrotransmiterja in mediatorja vnetij, ki je pri fiziološkem pH prisoten v monokationski obliki. Osredotočili smo se na del spektra, ki ustreza valenčnemu nihanju skupin NH, saj so te prostostne stopnje bistvene za interakcijo molekule z vodo, transporterji in receptorji. Računsko modeliranje spektra smo izvedli na dva načina, najprej s Fourierovo transformacijo časovne avtokorelacijske funkcije razdalj NH, nato pa še s kvantizacijo gibanja protona vzdolž vezi NH. Kvantne popravke smo izvedli z metodologijo posnetkov molekulske dinamike, ki smo jo razvili v naši skupini. Ujemanje izračunanega spektra z eksperimentalnim je bilo mnogo boljše v drugem primeru, kar kaže na velik pomen nuklearnih kvantnih efektov tudi v razmeroma šibkih vodikovih vezeh, kakršne tvori histamin z vodo.
COBISS.SI-ID: 4658202
Na osnovi kvantnokemijskih izračunov smo predlagali in kvantificirali nov dvostopenjski hidridni mehanizem za deaminacijo aminov, ki jih katalizira MAO. Prvi korak, ki določa hitrost, je sestavljen iz prenosa hidridnega iona s substratnega alfa-ogljikovega atoma na N5, čemur sledi tvorba adukta z nastalim kationom. Naslednji korak je deprotonacija flavina, ki jo omogočata dve molekuli vode v aktivnem mestu. Nastane reducirani flavin FADH2 in nevtralni imin. Predlagani mehanizem je v skladu z vsemi eksperimentalnimi študijami in izključuje nukleofilni in enoelektronski radikalski mehanizem. Rezulati so pomembni za mehanistične študije ostalih flavoencimov in načrtovanje novih antidepresivov in antiparkinsonikov.
COBISS.SI-ID: 5142810
S pomočjo dostopnih strukturnih informacij vezave inhibitorja klorobiocina smo s kombinacijo farmakofornih modelov in eksperimentov molekulskega sidranja odkrili serijo substituiranih 4,5'-bitiazolov kot novih inhibitorjev DNA Giraze B z aktivnostjo v nizkem mikromolarnem območju. Celoten razred inhibitorjev smo podrobno študirali tudi z več biofizikalnimi tehnikami: DSF, površinsko plazmonsko resonanco (SPR) in mikrotermoforezo (MST). Vezavo najpomembnejšega inhibitorja smo določili z metodo proteinske kristalografije (x-ray) in pri tem pokazali tudi na odlično ujemanje med eksperimentalno določeno vezavno geometrijo inhibitorja in in silico postavljenim modelom vezave.
COBISS.SI-ID: 4999450
DNA topoizomeraze so pomembna skupina encimov, ki katalizira uvedbo topoloških sprememb v DNA molekulo. Zaradi njihove sposobnosti za modulacijo topologije DNA molekule ti proteini predstavljajo pomembno skupino makromolekulskih tarč za razvoj novih zdravilnih učinkovin. Objavljeni pregledni članek predstavlja pregled razvoja katalitičnih inhibitorjev človeške DNA topoizomeraze kot novih protirakavih zdravilnih učinkovin. Katalitični inhibitorji so razdeljeni v štiri skupine glede na njihov molekularni mehanizem delovanja: spojine, ki se vežejo v ATP vezavno mesto, spojine, ki preprečijo hidrolizo ATP molekule, spojine, ki preprečijo vezavo med DNA in topoizomerazo II, in spojine, ki preprečijo cepitev dvovijačne DNA molekule.
COBISS.SI-ID: 5190682