Predstavljena študija uvaja novo, preprosto in učinkovito metodo za razpoznavanje domene uporabnosti (AD) razvito na validiranih modelih umetne protitočne nevronske mreže (CP ANN) na osnovi metrike Evklidskih razdalj (ED). Uspešnost metode je ocenjena in pojasnjena na primeru že zgrajenega in validiranega CP ANN modela za napovedovanje transportne aktivnosti transmembranskega proteina bilitranslokaze. Metoda je bila preizkušena še na dveh dodatnih nizih, s katerima smo potrdili zmogljivost metode za razpoznavanje AD v CP ANN modelih. Za primerjavo smo naredili še oceno AD z metodo »vzvodnega« pristopa (leverage approach).
COBISS.SI-ID: 5132058
Za izgradnjo treh proteinskih modelov DNA giraze Mycobacterium tuberculosis sta bili uporabljeni metodi klasičnega prileganja proteinskih sekvenc in homologno modeliranje na podlagi dostopnih kristalnih struktur topoll-DNA-6FQ, ki izvirajo iz različnih organizmov. Za definicijo vezavnega mesta 6-fluorokinolonov so bile uporabljene nedavno razrešene apoproteinske strukture DNA giraze iz M. Tuberculosis, skupaj s topoll-DNA-6FQ kompleksi. Kvaliteta izgrajenih modelov je bila najprej določena z validacijo s sidranjem kokristaliziranih ligandov v vezavno mesto, nadalje pa še s kvantitativno oceno njihovih razlikovalnih sposobnosti (razlikovanje med aktivnimi in neaktivnimi spojinami) na podlagi 145 6-fluorokinolonov z znanimi biološkimi aktivnostmi. Model z največjo ocenjeno sposobnostjo razlikovanja je bil izbran za nadaljnje molekularno sidranje mešanega kombinatornega niza 427 analogov 6-fluorokinolonov z »drug-like« lastnostmi, za katere je bila biološka aktivnost napovedana na podlagi predhodno zgrajenih modelov z metodo protitočnih umetnih nevronskih mrež. Za oceno ustvarjenih vezavnih položajev je bil uporabljen nov tristopenjski Boolov algoritem za grupiranje [P/N (Pravilno/Napačno)]. Analiza frekvence pojavljanja fragmentov na položajih R1 in R7 pri 6-fluorokinolonih, ki so bili na tretji stopnji označeni kot P, je razkrila več novih privlačnih fragmentov in potrdila nekatere predhodne ugotovitve. Menimo, da bi lahko bila ta metodologija uspešno uporabljena za postavitev novih priporočil za optimizacijo 6-fluorokinolonov na podlagi razmerij med strukturo in aktivnostjo, kar ima lahko velik vpliv na trenuten razvoj antimikobakterijskih učinkovin.
COBISS.SI-ID: 5145626
Pri acikličnih grafih predstavlja središče grafa ali eno samo vozlišče (atom) ali dve sosednji vozlišči (vez). Ni pa čisto jasno, kako je definirano središče pri policikličnih grafih. V literaturi so omenjeni različni pristopi k temu. Da bi zmanjšali število vozlišč (verteksov), ki bi lahko služili kot središče, smo vpeljali hierarhijo pravil za iskanje središča. V teorijo grafov smo vpeljali nov kocept – utež vozlišča (verteksa), ki je definirana s številom parov vertekov na isti razdalji. Za aciklične grafe je ta koncept identičen že sprejeti definiciji središča. V nekaterih primerih, kjer imamo več neekvivalentnih centrov, pa nov koncept loči med primeri. Koncept velja za aciklične, ciklične in policiklične grafe. Utež vozlišča lahko interpretiramo kot središčnost vozlišča (vertex centrality); to je merilo, kako blizu ali daleč je vozlišče od središča. V prispevku smo obravnavali manjše policiklične grafe in nekatere aciklične grafe.
COBISS.SI-ID: 5383962
Predstavljamo novo matrično reprezentacijo grafov, ki ureja pare verteksov (vozlišč) glede na njihovo medsebojno razdaljo. Element (i, j) matrike je definiran s številom vozlišč na enaki razdalji od vozlišča (i, j). Kot je prikazano na primeru manjših alkanov, je nova matrika zelo občutljiva na razvejanost molekul in porazdelitev vozlišč v grafu. Posebej smo pokazali, da lahko z vsoto vrstic novih matrik olajšamo reševanje izomorfizmov acikličnih grafov. To je ponazorjeno na vseh izomerah undekana C11H24, ki imajo enak indeks 'štetje poti' (skupno 25 molekul), s parom grafov z 18 vozlišči, ki imajo enak indeks 'sekvence stopenj razdalj' (Slaterjevi grafi) ter na dveh grafih z 21 vozlišči, ki imajo več enakih topoloških indeksov dobljenih iz podatkov o razdalj med vozlišči.
COBISS.SI-ID: 5229850
Membranski proteini predstavljajo približno tretjino genskega zapisa večine organizmov, kar je bilo potrjeno v študijah določitve nukleotidnih zaporedij. Velik pomen imajo transmembranski proteini v farmacevtski industriji,saj predstavljajo kar dve tretjini znanih tarč za učinkovine. V tej raziskavi predstavljamo študijo membranskega proteina bilitranslokaze (BTL) (TCDB 2.A.65), ki vključen v prenos bilirubina iz krvi v celice. Bilitranslokaza je potencialni membranski prenašalec določenih učinkovin v celice in prav zaradi te vloge so informacije o 3D strukturi bitranslokaze izjemnega pomena. Trenutno je poznana le njena primarna struktura. Pred časom je bilo eksperimentalno potrjeno, da ima eden od štirih napovedanih transmembranskih segmentov bilitranslokaze, TM3, strukturo alfa vijačnice s hidrofilnimi deli amino kislin usmerjenih v eno stran, kar je značilnost transmembranskih domen membranskih proteinov. V tej študiji smo z uporabo večdimenzionalne NMR spektroskopije potrdili, da ima tudi drugi transmembranski segment TM2 strukturo alfa vijačnice. Stabilnost te polipeptidne verige smo preverjali s simulacijo molekulske dinamike (MD) v micelah dipalmitoil fosfatidil holina (DPPC) in natrijevega dodecil sulfata (SDS). Obe alfa vijačnici, potrjeni v tej (TM2) in v prejšnji preiskavi (TM3), predstavljata gradnika potencialnega transmembranskega kanala za prenos bilirubina in nekaterih hidrofilnih molekul, vključno s farmacevtsko aktivnimi spojinami.
COBISS.SI-ID: 5261594