Izoindoli in njihovi pripojeni derivati predstavljajo zelo pomemben razred spojin s široko uporabnostjo in biološko učinkovitostjo, ki se kaže od učinkov na kardiovaskularne in cerebralne sisteme do delovanja kot dopaminski agonisti, protirakavega delovanja, kot antibiotiki, sredstva z antikonvulzivnim in protivnetnim delovanjem. V tem članku smo opisali uporabo aktiviranega oglja (Darco® KB) za pospešitev in usmerjanje pretvorb različnih 2H-piran-2-onov z N-substituiranimi maleimidi z uporabo reakcijskega zaporedja cikloadicija-eliminacija-dehidrogeniranje v derivate izoindola. Ugotovili smo, da predstavlja kombinacija Darco® KB, kot nekovinskega katalizatorja in dekalina, kot topila v zaprtem sistemu, najbolj učinkovite pogoje za reakcijo. Katalizator je možno enostavno reciklirati.
COBISS.SI-ID: 35801349
1,4-Diazabiciklo[2.2.2]oktan (DABCO) smo študirali kot izhodno spojino za sintezo 1-alkil-4-(2-fenoksietil)piperazinov in sorodnih spojin. Ta tip heterocikličnih spojin se je izkazal kot zelo obetaven v kemiji zdravil. Ugotovili smo, da 1-alkil-1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan-1-ium soli, ki nastanejo z alkiliranjem DABCO, v polietilenglikolu (PEG) ali diglimu učinkovito reagirajo pri visokih temperaturah z vrsto nukleofilov in dajejo piperazinske produkte, ki nastanejo kot rezultat odprtja obroča pod vplivom nukleofila. Z uporabo "one-pot" metode smo na enostaven način pripravili etrski izoster Vanokserina (GBR-12909) kot prototip za serijo inhibitorjev dopaminskega privzema.
COBISS.SI-ID: 35543813
Sintetizirali smo serijo analogov FDDNP, uveljavljene molekulske sonde za detekcijo sprememb v možganih bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo, in vse spojine okarakterizirali s spektroskopskimi in računskimi metodami. Izmerjene vezavne lastnosti smo razložili z uporabo računskega modela. S sistematičnim spreminjanjem donorskega in akceptorskega dela molekule smo raziskali strukturne zahteve za optimalno vezavo na Aβ agregate. FDDNP in analogi so nevtralne spojine in kažejo na okolje občutljive fluorescentne lastnosti. Imajo velik dipolni moment, kar dokazujejo spektroskopske lastnosti in potrjujejo izračunani dipolni momenti. Najugodnejša konformacija teh spojin je v neposredni zvezi z vezavnimi lastnostmi. Ekstremna primera v sintetizirani seriji sta neplanarni analog terc-butil-FDDNP, ki in vitro kaže le šibko vezavo (520 nM Ki) in skoraj planarni cDDNP analog, ki kaže izredno močno vezavo (10 pM Ki). Z uporabo predhodno objavljenega kristalografskega modela DDNP, vezanega na Aβ amiloidogeni model smo dokazali, da je jakost vezave obratno sorazmerna z energijo, ki je potrebna za deformacijo molekule v konformacijo, pri kateri je minimalno sterično oviranje z notranjo površino vezavnega kanala.
COBISS.SI-ID: 36232965
Aliskiren, katerega osrednje ogrodje predstavlja enota osmih ogljikovih atomov, se je izkazal kot obetavni nepeptidni inhibitor renina, le-ta pa ima pomembno vlogo pri uravnavanju krvnega pritiska. Opisali smo učinkovit postopek preko alkenske metateze z uporabo rutenijevih katalizatorjev za tvorbo 12-členskih makrocikličnih sistemov, ki vsebujejo alkensko enoto z osmimi ogljikovimi atomi. Ugotovili smo tudi, da ciklizacija do manjših obročev s pomočjo alkenske metateze ni tako uspešna. Prav tako smo pokazali, da odpiranje nastalih 12-členskih obročev s primernimi nukleofilnimi reagenti vodi do asimetričnega acikličnega alkenskega sistema, ki bi lahko bil primeren za pretvorbo do derivatov aliskirena.
COBISS.SI-ID: 35927045
Nitroksolin je potencialni inhibitor katepsina B, le-ta pa predstavlja primerno terapevtsko tarčo, saj sodeluje pri razgradnji proteinov ekstracelularnega matriksa v tumorskih tkivih. Opisali smo enostavno metodo za pripravo 8-amino analogov farmakološko zanimivega nitroksolina. Reakcije O-cianometiliranega nitroksolina so z različnimi primarnimi in sekundarnimi amini, pod pogoji segrevanja z mikrovalovi ob zamenjavi cianometoksi skupine, selektivno vodile do nastanka 8-kinolilaminov. S tem smo tudi prvič pokazali, da cianometoksi skupina lahko nastopa kot dobra izstopajoča skupina v reakcijah nukleofilne aromatske substitucije na kinolinskem sistemu.
COBISS.SI-ID: 3200625