Pokazali smo tudi, da naravna imunost sodeluje pri patologiji prionskih bolezni. Celice mikroglije, imunske celice v možganih, sicer odstranjujejo prionske plake, vendar tudi izločajo nevrotoksične snovi in na ta način škodujejo nevronom.Fibrile prionskega proteina aktivirajo NLRP3-inflamasom v celicah mikroglije, kar povzroči zorenje provnetnega citokina IL-1. Pripravili smo tudi druge oblike prionskega proteina in pokazali, da normalna monomerna oblika in oligomeri inflamasoma ne aktivirajo. Naši rezultati skupaj s predhodnimi študijami na miših z izbitim genom za IL-1R nakazujejo, da je inhibicija signalne poti IL-1R obetavna strategija v terapiji prionskih bolezni. Rezultate smo objavili v Cellular and Molecular Life Sciences (IF 6,57).
COBISS.SI-ID: 5043226
Myristoylated substrat kinaze C bogat z alaninom (MARCKS) je nestrukturiran protein z ohranjenimi kationskimi domenami, ki posredujejo v prenosu signalov. Transkripcija MARCKS se poveča s stimulacijo z bakterijskim LPS. Ugotovili smo, da se MARCKS in z MARCKSom povezan protein specifično vežeta na LPS in da dodatek za MARCKS efektorskega peptida zavira nastajanje TNFalfa v mononuklearnih celicah. Identificirali smo LPS vezavni heptapeptid in določili njegovo strukturo v kompleksu z LPS s pomočjo NMR. Po stimulaciji LPS se MARCKS preseli iz celične membrane na endosome skupaj z LPS. Mišji embrionalni fibroblasti (MEFs) imajo povečan odziv IL-6 na LPS. Utišanje MARCKSa ojača LPS signalizacijo. Te ugotovitve kažejo, da MARCKS prispeva k negativni regulaciji celičnega odziva na LPS.
COBISS.SI-ID: 4930586
Domena TIR (Toll/IL-1 receptor) uravnava povezavo med receptorji TLR (Tollu podobnimi receptorji) ali IL-1 družino receptorjev ter znotrajceličnimi signalnimi adapterji. Nastanek homotipskega dimera domen TIR aktivira signalizacijo, medtem ko jo mikrobni proteini, ki vsebujejo domene TIR, inhibirajo. V publikaciji je predstavljena vloga dimerizacijske platforme domen TIR za uravnavanje od MyD88 odvisne signalne poti. Bakterijski TCPji, ki vsebujejo dimerne domene z obvitimi vijačnicami učinkovito zavirajo TLR/IL-1 signalizacijo tako pri nizkih kot visokih količinah, medtem ko dimeri človeških domen TIR v visokih količinah povzročijo aktivacijo signalne poti. Po drugi strani pa dimeri človeških domen TIR povezanih z močnimi obvitimi vijačnicami inhibirajo signalizacijo TLR in preprečijo konstitutivno aktivacijo receptorjev TLR. V predstavljenem molekularnem modelu signalizacije preko MyD88 predvidevamo, da je dimerizacija domen TIR omejujoči dejavnik pri nastanku signalnega kompleksa. Rezultate smo objavili v Journal of Biological Chemistry (IF 4,773).
COBISS.SI-ID: 5167898
Pripravili smo nov način izboljšanja izkoristka biosinteze s pomočjo ogrodja na osnovi zaporedka DNA. DNA zaporedje predstavlja program, na katerega se v določenem vrstnem redu vežejo DNA vezalni proteini, na katere so v obliki fuzije pripeti biosintetski encimi. Uporaba domen cinkovih prstov omogoča skoraj poljubno velik nabor različnih kombinacij DNA zaporedij. Ureditev biosintetskih encimov omogoča izboljšanje produkcije kompleksnih biosintetskih poti, kar smo skupaj s sodelavci Univerze Cornell in Berkeley pokazali na 3 različnih biosintetskih poteh.
COBISS.SI-ID: 4824602