Nove visoko zmogljive tehnologije v genetiki generirajo obsežno količino informacij o spremembah, ki jih najdemo pri nevrodegenerativnih boleznih na različnih molekularnih nivojih (na genomskem, transkriptomskem, proteomskem in drugih). Zaradi obsega in kompleksnosti podatkov, predstavljajo odkrivanje biološko pomembnih sprememb, interpretacija rezultatov in sinteza informacij z različnih molekularnih nivojev do danes temeljne izzive na tem področju. Zato smo oblikovali nov pristop, ki omogoča sintezo heterogenih genomskih podatkov na podlagi njihovega položaja v genomu. S tem načinom preiskovanja genomskih podatkov se obenem izognemo številnim oviram, ki nastopajo zaradi raznolikih načinov označevanja genskih informacij, hkrati pa odkrivamo tudi pomen področnih interakcij med geni in pomen le-teh pri nastanku bolezni. Ker pristop temelji na neparametrični prioritizaciji ugotovoljenih sprememb, omogoča tudi združevanje zelo raznolikih informacij in tako ugotavljanje sprememb, ki jih zaznavamo na popolnoma različnih molekularnih nivojih. Pristop smo predstavili na modelu Parkinsonove bolezni (PB), kjer smo združili podatke 6 različnih tipov genomskih podatkov pri tej bolezni: asociacijske študije, študije genetske vezave, študije razlik v ekspresiji genov v tkivu centralnega živčevja in periferne krvi, proteomskih študij in fenomskih študij. Pri tem smo odkrili 179 kandidatnih regij kjer je bilo zbiranje podatkov statistično pomembno (p(0.0001). Omenjene regije so vsebovale 29 kandidatnih genov, kateri so povezani s PB na podlagi heterogenih omskih virov. Med temi smo zaznali tako znane gene, povezane z monogenskimi oblikami PB, poleg tega pa tudi številne nove gene, med njimi YWHAE.
COBISS.SI-ID: 687532
Histamin je nevrotransmiter v centralnem živčevju, ki ga razgrajuje histaminska N-metiltransferaza (HNMT). Številne nepravilnost v delovanju histaminergičnega sistema so bile opisane pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo (PB), zato smo preverili povezavo Thr105Ile funkcijskega polimorfizma v HNMT z nastankom PB. Preiskali smo 913 pacientov s PB in 958 zdravih preiskovancev z metodo genotipizacije z reakcijo PCR v realnem času. Ugotovili smo zmanjšano pogostnost HNMT Ile105 varinte, povezane z zmanjšano aktivnostjo encima, pri bolnikih s PB (χ2 = 11.65; p = 0.0006). Napravili smo tudi meta-analizo asociacijskih študij za namene potrditve povezave polimorfizma Thr105Ile s PB. Naši rezultati kažejo, da zmanjšana aktivnost HNMT igra pomembno vlogo pri nastanku PB.
COBISS.SI-ID: 685996
Identifikacija biomarkerjev za nevrodegenerativne bolezni je pomemben izziv v diagnostiki, napovedovanju in izboru zdravljenja za nevrodegenerativne bolezni, vendar pa je zaradi nedostopnosti prizadetega tkiva v centralnem živčevju njihovo odkrivanje zahtevno. Globalne študije razlik v ekspresiji genov v krvi bolenikov s Huntingtonovo boleznijo (HB) so odkrile gene, ki bi lahko služili kot biomarkerji za diagnostiko te bolezni. Za analizo teh študij smo uporabili nov pristop strojnega učenja za ponovno analizo podatkov eksperimentov globalnega merjenja izražanja genov pri HB v vzorcih krvi. Z omenjenim pristopom smo ponovno razvrstili odkrite gene glede na uporabnost za namene ekspresijkega genskega biomarkerja v krvi. Opravili smo validacijo novih odkritih genskih markerjev v krvi na platformi kvanitativne realnočasovne verižne reakcije s polimerazo in preverili izražanje izbranih genov na novem vzorcu bolnikov s HB in zdravih preiskovancev. Geni, ki smo jih odkrili z novo analizo globalnih študij izražanja genov, so se razlikovali od dosedaj odkritih. Med izbranimi geni smo uspeli potrditi razlike v izražanju dveh genov, odkritih s ponovno analizo podatkov, pri bolnikih s HB: GOLGA8G in ARFGEF2. Posebej zanimivo je odkritje povezave gena ARFGEF2 s HB, ki je povezan z mehanizmi, vpletenimi pri nastanku HB (kot je na primer intracelularno usmerjanje veziklov). Odkriti geni bi lahko služili kot novi možni biomarkerji za neinvazivno diagnostiko in napovedovanje HB.
COBISS.SI-ID: 24222247
V GWAS študijah, so poročali o merebitni dovzetnosti do MS pri Interleukinu 7 alfa receptorju pri SNP-ju rs6897932. Dovzetnost je bila opažena pri populacijah Zahodnih držav. Namen študije je bilo raziskati povezanost z IL7RA rs6897932 pri MS v zahodno balkanski populaciji Srbije, Hrvaške in Slovenije. V raziskavo je bilo vključenih 678 pacientov iz omenjenih držav in 597 etnično in geografsko ustreznih zdravih control. Pri genotipizaciji ni bilo opažene signifikantne razlike v frekvenci genotipa oziroma allelih med zdravimi kontrolami in pacienti, kot tudi ločeno po državah.
COBISS.SI-ID: 26885593
Analize celotnega transkriptoma v možganih nam odpira vpogled v motene procese in fukncijske poti, ki prispevajo k nastanku in poteku bolezni. Do danes so znani številni spremenjeni procesi, ki vodijo v nastanek nevrodegenerativnih bolezni, kljub temu pa še vedno ne poznamo zanesljivih in neinvazivnih biomarkerjev za napovedovanje in spremljanje bolezni. S tem namenom smo zbrali vse dosedanje transkriptomske študije v možganih pri bolnikih s Parkinsonovo, Alzheimerjevo in Parkinsonovo boleznijo in Downovim sindromom in opravili meta-analizo vseh študij za posamezno bolezen. SKupno smo zbrali 620 transkriptomskih profilov bolnikov in zdravih kontrol z nevrodegenerativnimi boleznimi in preiskovali skupne lastnosti in razlike na nivoju globalne ekspresije genov pri izbranih nevrodegenerativnih boleznih. Analiza posameznih bolezni je pokazala na konsistentno spremenjenost izražanja številnih genov v možganskem tkivu pro različnih nevrodegenerativnih boleznih. Odkrili smo statistično značilno zvišano izražanje 5701 genov pri Alzheimerjevi bolezni, 3291 pri Downovem sindromu, 4174 pri Huntingtonovi bolezni in 3043 pri Parkinsonovi bolezni, po drugi pa smo ugotovili statistično značilno znižanje izražanje 5496 genov pri Alzheimerjevi bolezni, 2983 pri Downovem sindromu, 4079 pri Huntingtonovi bolezni in 3410 pri Parkinsonovi bolezni. Pokazali smo, da je merjenje globalnih razlik v izražanju genov uporaben pristop pri odkrivanju in pojasnjevanju patofizioloških mehanizmov nevrodegenerativnih bolezni. Pri analizi smo uporabili inovativni pristop za prekrivanje podatkov iz meta-analiz transkriptomskih študij in pridobili nov vpogled v molekularno patogenetsko dogajanje pri teh boleznih. Prikazali smo nove možne genske biomarkerje za nevrodegenerativne bolezni, ki bi potencialno lahko služili pri izbiri genov za periferni ekspresijski biomarker.