Pri nevrodegeneraciji je starost oziroma staranje najpomembnejši dejavnik tveganja, vendar pa se vpliv staranja ali nevrodegeneracije na izražanje genov v človeških možganih najpogosteje študira ločeno. V tem članku smo analizirali spremembe v nivjou transkripcije in alternativnega spajanja v temporalnem korteksu posameznikov različnih starosti, ki so bili kognitivno normalni ali prizadeti s frontotemporalno lobarno degeneracijo (FTLD), ali Alzheimerjevo bolezenijo (AD). Pri kognitivno normalnih posameznikih smo ugotovili s starostjo povezane spremembe v alternativnem spajanju ter, da so enake spremembe pojavljajo pri 95 odstotkih posameznikov z FTLD ali AD, neodvisno od njihove starosti. Te spremembe so v skladu s povečanim alternativnim spajanjem, odvisnim od proteina PTB (polypyrimidine trakt binding protein). Ugotovili smo tudi bolezensko specifične spremembe alternativnega spajanja, ki so bile prisotne pri osebah z FTLD ali AD, vendar ne v kognitivno normalnih posameznikih. Te spremembe so se skladale z zmanjšano regulacijo alternativnega spajanja s proteinom NOVA (nevro-onkološko ventralni antigen), ki je tudi imel zmanjšano izražanje v jedrih. Dramatično zmanjšanje izražanja nevronskih genov je povezano z boleznijo medtem, ko je pri staranju je opažena skromno zmanjšanje izražanja glialnih in nevronskih genov. Čeprav naši podatki kažejo, da se s starostjo povezane spremembe alternativnega spajanja uravnavajo neodvisno od sprememb na nivoju transkriptoma, se njun vpliv opazi na izražanju genov s podobnimi funkcijami, kot na primer genov presnove ali popravljanja DNA. V tej raziskavi ugotovljene spremembe alternativnega spajanja opisujejo novo zvezo med staranjem in nevrodegeneracijo.
COBISS.SI-ID: 8549204
Nevronski citoplazemski vključki (NCIS), ki vsebujejo fosforiliran TDP-43 (p-TDP-43) so patološka odlika bolezni motoričnih nevronov / amiotrofične lateralne skleroze (MND / ALS) in FTLD-TDP. Velika večina NCIS v možganih in hrbtenjači vsebuje ubikvitin in p62, mi pa smo že poročali o podskupini bolnikov s TDP-43 proteinopatijo, ki ima nenavadne številne p62-pozitivne in TDP-43-negativne vključke v malih možganih in hipokampusu. Pri teh vzorcih smo poskušali ugotoviti, ali imajo povečano število heksanukleotidnih ponovitev v genu C9orf72. PCR s ponovitvenim oligonukleotidom je bila izvedena v 36 MND / ALS, FTLD-MND/ALS in FTLD-TDP primerih in štirih kontrolah. Povečano število ponovitev je bilo ugotovljeno pri 14 posameznikih. V vseh 14 primerih so bile NCIS iz piramidalne plasti celic hipokampusa zelo razširjene, globularne, zvezdaste oblike in p62-pozitivne, velika večina teh celic pa je bila p-TDP-43 negativnih. p62-pozitivne NCIS so tudi razširjene v cerebelarni granularni in molekularni plasti v vseh primerih, ter v Purkinje celicah v 12/14 primerih. Številne p62-pozitivne p-TDP-43-negativne nevronske jedrne vključke (NIIs) smo določili pri 12/14 primerih v plasti piramidanlnih celic hipokampusa in 6/14 primerih v granularni plasti cerebeluma. Ta nenavadna kombinacija vključkov se zdi patološko značilna za MND / ALS in FTLD-TDP z večjim številom heksanukleotidnih ponovitev v genu C9orf72 in predpostavljamo, da tvorijo posebno patološko podskupino TDP-43 proteinopatij. Naši rezultati kažejo, da se kot odgovor na mutacije na p62 poleg TDP-43 vežejo in agregirajo tudi drugi proteini, kar ima lahko pomembno vlogo pri nevrodegeneraciji.
COBISS.SI-ID: 25381159