Amiotrofična lateralna skleroza (ALS) in frontotemporalna lobarna degeneracija (FTLD ) sta neusmiljeno napredujoči nevrodegenerativni bolezni, ki se prekrivata v kliničnih, patoloških in genetskih značilnostih. Citoplazmatski vključki proteina FUS so značilne pri ALS bolnikih z mutacijami v genu FUS. FUS je večnamenski, predvsem jedrni protein, ki je vpleten v DNA in RNA metabolizem. V tej objavi smo poročali, da transgene miši, ki prekomerno izražajo divji tip človeškega FUS, pri homozigotnih živalih razvijejo fenotip z zgodnjim nastopom, ki vsebuje tresenje, paralizo zadnjega dela telesa in smrt po 12 tednih. Opazne so izgube velikih motoričnih nevronov v hrbtenjači, ki jih spremljajo nevrofiziološki dokazi denervacije in osrednja atrofija mišic. V preživelih motoričnih nevronih v hrbtenjači se močno poveča število citoplazemskih vključkov FUS. Hemizigotne miši niso pokazale motoričnega fenotipa ali patologije. Prikazani model povzame nekaj patoloških značilnosti opaznih pri bolnikih z ALS in FTLD in kažejo, da je lahko prekomerno izražanje divjega tipa FUS v občutljivih nevronih eden od glavnih vzrokov bolezni. Poleg tega bodo te miši zagotovile nov model za raziskave mehanizma bolezni in testiranje terapij.
COBISS.SI-ID: 26073127
Mutacije v genu, ki kodira za protein FUS, povzročajo usodno nevrodegenerativno bolezen amiotrofično lateralno sklerozo (ALS). FUS je pretežno jedrski protein, ki je vpleten v metabolizem RNA. Veliki FUS-pozitivni vključki izpolnjujejo perikarion preživelih motoričnih nevronov bolnikov z ALS. Predvideva se, da sekvestracija FUSa v vključke moti metabolizem RNA ter sproži nevrodegeneracijo. V tej objavi smo dokazali, da C-terminalne ALS mutacije motijo signal za lokalizacijo v jedru (NLS), ki se nahaja na tem koncu. Mutacije vodijo v citoplazmično kopičenje FUSa v transfeciranih celicah in fibroblastih bolnikov. Napačne lokalizacije FUS lahko rešimo z dodatkom nemutiranega NLS na koncu mutiranih proteinov. Prav tako smo pokazali, da oksidativni stres veže mutirani FUS v stresna zrnca ter za seboj povleče tudi nemutirani FUS. Te ugotovitve podpirajo hipotezo dveh stopenj nastajanja bolezni. V prvi stopnji pride do citoplazemskega kopičenja proteina FUS, nato pa ob celičnem stresu pride do oblikovanja agregatov. Agregati lahko sekvestrirajo novi FUS, porušijo procesiranje RNA in sprožijo degeneracijo motoričnih nevronov.
COBISS.SI-ID: 26644263