Namen te študije je bil razvoj populacijskega farmakokinetičnega modela za visoke odmerke metotreksata (HD-MTX) pri otrocih z akutno limfoblastno levkemijo (ALL) in malignim limfomom (ML). Raziskali smo vpliv polimorfizmov v SLC19A1, MTHFR in ABCB1 na plazemsko koncentracijo metotreksata in ocenili izpostavljenost MTX pri posameznih bolnikih in pri tem študirali genetske variabilnosti v presnovni poti folata in vplivu THX toksičnostjo. Metode študija populacija obsegala 64 otrok z ALL / ML (starost 1.6-16.8 let), ki so bili zdravljeni skupno s 252 ciklov MTX (2-4 na bolnika). Skupne funkcionalne potencialne polimorfizme v genih SLC19A1, MTHFR, MS, MTRR, TS in ABCB1 smo analizirali z genotipizacijo na osnovi PCR. Rezultati pri populaciji je bila tipična vrednost očistka 7,43 l / h (inter-individualna variabilnost 43,9%), MTX očistek se je zmanjšal in je bil 0,0952 l / h (66,6%). MTX očistek se je zmanjšal na 73,8% pri bolnikih z genotipom MTHFR 677TT. Bolniki homozigoti za varianto MTHFR 1298A) C [OR 0,14, 95%, IC 0,037-0,54] in SLC19A1 80A) G (OR 0,15, IC 95% 0.039-0.60) so imeli zmanjšano tveganje za levkopenijo. .TS 2R) 3R polimorfizem je povezan z nižjo incidenco trombocitopenije (OR 0,15, ic 95% 0.039-0.61) in mukozitis (OR 0,016, 95% IC 0.0012-0.20). Nasprotno pa je MTHFR 677TT polimorfizem povezan s povečano incidenco mukozitisa (OR 23, 95% IC 2.1-240). Sklepi: Populacijski farmakokinetski model razvit v tej študiji, pomeni le omejen vpliv genetskih dejavnikov na sistemske učinke metotreksata. Očistek MTX se zmerno zmanjša pri bolnikih z genotipom MTHFR 677TT. Genetski polimorfizmiv folatni metabolni poti in SLC19A1 so bile povezane s HD-MTX toksičnostjo.
COBISS.SI-ID: 3002737
Napoved toksičnosti na organizem z visokimi odmerki metotreksata (HD-MTX) je ključno vprašanje v individualizacije zdravljenja pri akutni limfoblastni levkemiji (ALL) pri otrocih. Naš cilj je bil oceniti vpliv polimorfizmov v presnovni poti MTX na izid zdravljenja pri otrocih z ALL. Skupaj je bilo v študijo vključenih167 otrok z ALL pri katerih smo genotipizirali methylenetetrahydrofolate dehidrogenazo (MTHFD1) 1958G)A, methylenetetrahydrofolate reduktaza (MTHFR) 677C) T in 1298A) C in timidilatnosintazo (TYMS) 2R) 3R.. MTHFD1 1958A alel bistveno zmanjša verjetnost za hepatotoksičnosti (P = 0,009), medtem ko TYMS 3R alel bistveno zmanjša verjetnost za leukocitopenijo in trombocitopenijo (P = 0,005 in P = 0,002). MTHFR polimorfizmi niso vplivali na HD-MTX povezano toksičnost. Noben od preiskovanih polimorfizmov ni vplival na preživetje. Naša raziskava kaže, pomembno vlogo polimorfizmov in interakcij med geni poti folata in HD-MTX povezani toksičnosti pri otroških ALL.
COBISS.SI-ID: 29379801
V obdobju 1967-2004 smo v Sloveniji na klinične oddelku za hematologijo in otroško onkologijo obravnavali 394 bolnike .z akutno limfoblastno levkemijo, ki so se zdravili po 6 različnih protokolih. Preživetje smo poskušali ovrednotiti glede na razlike v protokolih zdravljenja. V tem obdobju je zdravljenje otrok z ALL doživelo velik napredek. Zmanjšala sta se umrljivost in pnovitev bolezni, pa tudi smo ocenjevali glede na protokol zdravljenja in starost bolnikovštevilo primerov sekundarnih neoplazem. Petletno celokupno preživetje, standardni odklon(5lCP), pojavnost ponovitve bolezni (PP) in pojavnost sekundarnih neoplazem (SN). Pri določenih bolnikih smo kazalnike ocenjevali glede na skupino tveganja, določeno po merilih BFM, glede na število levkocitov in podtip bolezni. Za bolnike, ki smo jih zdravili po letu 1992, smo opredelili 5-letno preživetje brez dogodka (5yEFS). Po protokolu pre-POG smo v SLO zdravili 75 otrok z ALL. Petletno preživetje je bilo 25,3+/- 5,0%, medtem ko ni dovolj podatkov za RR in SN analize. Pri 91 bolnikih, ki smo jih zdravili po POG je bila verjetnost 5yOS 61,6+/- 5,1%, pri 64 % je prišlo do ponovitve bolezni in 5,5 odstotka se je razvila sekundarna neoplazma.. Pri uporabi protokola All-BFM 83 smo dosegli 5yOS 74,3 +/- 7,4%, RR za 37 % in 8,5-pri pojavu SN. 62 bolnikov smo zdarvili z ALL-BFM 86 protokolom 69,4+/- 5,9% 5yOS, 33% PP, do SN je prišlo pri 3,2% Protokol ALL-BFM 90smo uporabili pri 71 bolnikih pri čemer je 5yEFS je bil 77,3+/- 5,2% 5lCP81,8+/- 4,8%, oziroma, s 17 % PP in 1,5% SN. 56 bolnikov smo zdarvili po protokolu ALL-BFM 95 5lpbd 83,0 +/-5,2% , 5lCP 92,6 +/-3,6%, PP 16% in 1,7% SN. Iz omenjenih podatkov je razvidno, da je z uvajanjem novih protokolov prišlo do postopnega zvišanja CP, znižanja PP in SN. Pri uporabi protokolov ALL BFM-90 in ALL-BFM 95 pa do zvišanja PBD.
COBISS.SI-ID: 29522649