Flavin vsebujoča oksidoreduktaza piranoze dehidrogenaze (PDH) iz gniloživke Agaricus meleagris učinkovito oksidira D-glukozo (GLC) na mestih C2 in C3. Sorodna piranoze 2-oksidaze (P2O) iz Trametes multicolor oksidira GLC zgolj na mestu C2. Posledično PDH v primerjavi s P2O na molekulo GLC odda dvakrat toliko elektronov, kar jo tvori za obetaven katalizator v bioelektrokemiji ter v vpeljavi novih karbonilnih funkcionalnih skupin v sladkorjih. Namen študije je bila racionalizacija mehanizma GLC dioksidacije z uporabo simulacije molekulske dinamike GLC-PDH kompleksa. Komplementarnost v obliki skozi nepolarne van der Waalsove interakcije je bila identificirana kot glavna gonilna sila vezave GLC. Skupaj z zelo raznolikim vzorcem vodikovih vezi to dejstvo razloži eksperimentalno opaženo promiskuiteto PDH napram različnim sladkorjem. Na osnovi geometrijske analize predlagamo podoben reakcijski mehanizem kot v P2O: abstrakcijo protona s strani splošne baze, stabilizacijo prehodnega stanja alkoksidnega intermediata skozi interakcijo s protoniranim katalitičnim histidinom, ki ji sledi hidridni transfer na N5 atom flavina. Naši rezultati kažejo, da prisotnost dveh potencialnih katalitičnih baz His-512 in His-556 poveča verzatilnost encima z uporabo najbolj primerno orientirane baze glede na orientacijo substrata v aktivnem mestu. Naše ugotovitve racionalizirajo eksperimentalno opaženo dioksidacijo GLC s strani PDH in promiskuitetnost slednje napram različnim sladkorjem
COBISS.SI-ID: 5218330
Izbruh virusa ptičje gripe A (H5N1) je povročil globalno zaskrbjenost za zdravje ljudi in živali. Poleg cepljenja, ki ne doseže popolne varnosti pri določenih skupinah bolnikov, inhibicija neuraminidaze in transmembranskega proteina M2 predstavlja glavni način kontrole bolezni. Zaradi alarmirajočega pojava virusnih sevov odpornih na vsa trenutno dostopna zdravila je razvoj novih inhibitorjev neuraminidaze N1 bistvenega pomena. Članek podaja pregled nadavnega napredka pri načrtovanju novih zdravil proti ptičji gripi. Podaja pa tudi rezultate izračunov proste energije vezave za devet inhibitorjev neuraminidaze N1 (ozeltamivir, zanamivir in peramivir -karboksilata, -fosfonata in -sulfonata) z uporabo metode Linear Interaction Energy (LIE). Simulacije molekulske dinamike teh inhibitorjev smo izvedli v prostem in dveh vezanih stanjih - tako imenovanih odprti in zaprti konformaciji neuraminidaze N1. Dobljeni rezultati uspešno reproducirajo eksperimentalne afinitete vezave že znanih inhibitorjev neuraminidaze N1 - peramivir je močnejši inhibitor od zanamivirja, ki je močnejši inhibitor od ozeltamivirja; fosfonatni analogi so močnejši inhibitorji od karboksilatnih analogov. Predlagani sulfonatni analogi pa so napovedani kot najmočnejši inhibitorji, kar pa bo treba še preveriti z njihovo kemijsko sintezo in s sledečim testom njihove biloške aktivnosti. Na konecu smo eksplicitno ovrednotili še prispevke posameznih funkcionalnih skupin inhibitorja k celokupni afiniteti vezave, kar bo pomagalo pri nadaljnjem razvoju zdravil proti virusu ptičje gripe A H5N1.
COBISS.SI-ID: 5396250
ProBiS je nova metoda za določanje vezavnih mest na proteinih, ki temelji na lokalnem strukturnem prilagajanju izbranega proteina s Proteinsko bazo (angl., Protein Data Bank). Uporaba ProBiSa lahko privede do novih napovedi vezavnih mest v primerjavi z orodji, ki temeljijo na geometriji oziroma energiji proteinov, ter orodji, ki delujejo na osnovi aminokislinskih zaporedij proteinov. V prispevku s ProBiSom določimo nova vezavna mesta na hemaglutininu (HA), ki je pomembna tarča za razvoj zdravil in cepiv za zdravljenje gripe. Kot prvi smo identificirali ohranjena vezavna mesta na vseh podtipih in sevih HA, ki so na voljo v Proteinski bazi. ProBiS najde tri izrazito ohranjena območja na strukturi HA (območje 1, območje 2 in območje 3), ki bi lahko bila tarča za razvoj novih cepiv. V primerjavi z drugimi metodami za napovedovanje vezavnih mest je ProBiS edini, ki natančno opredeli receptorsko vezavno mesto (območje 1). Poleg tega pa območje 2, ki se nahaja nekoliko nad veznim mestom za TBHQ, predlagamo kot potencialno tarčo za nove inhibitorje membranske fuzije. Kot zadnje napovemo, da je območje 3, ki se nahaja v blizini vijačnice A, in je v zadnjem casu tarča za razvoj navzkrižno reaktivnih protiteles, dobro ohranjeno tudi v najnovejšem sevu H7N9, ki se je pojavil na Kitajskem leta 2013. Nadaljnja preučitev teh treh napovedanih vezavnih mest ponuja možnosti za optimizacijo zdravil proti gripi in razvoja cepiv.
COBISS.SI-ID: 5298970