Namen dela je bil raziskati genetsko arhitekturo amiotrofične lateralne skleroze (ALS) in najti z boleznijo povezana genska mesta. V ta namen smo sestavili referenčni panel iz vse-gensko sekvenciranih bolnikov z ALS in ustrezno izbrane skupine zdravih preiskovancev (n = 1861). Z vračunanjem in analizo mešanih modelov pri 12577 bolnikih in 23475 prostovoljcih v kombinaciji z 2579 bolniki in 2767 prostovoljcih (neodvisni skupini za preverjanje) smo natačno locirali nov lokus tveganjana na kromosomu 21 in odkrili nov gen povezan s tveganjem za ALS – C21orf2. Dodatno pa smo odkrili še dve z zvečanim tveganjem za ALS povezani mesti - MOBP in SCFD1. Naša odkritja kažejo na to, da je ALS kompleksna genetska bolezen s poligensko genetsko arhitekturo. S polimorfizmom posamičnih genov povezano dedovanje smo odkrili pri 8.5 % bolnikov z izrazito in pomembno vlogo redkih genskih različic (pogostnost 1 do 10 %). Če želimo prepoznati še druge redke z ALS vzročno povezane genske različice, bo potrebno raziskavo razširiti na še številnejšo skupino bolnikov.
COBISS.SI-ID: 3106220
Pred kratkim smo poročali o novem nevrološkem sindromu, za katerega je značilna edinstvena NREM in RAS parasomnija s spalno apnejo in stridorjem, ki ga spremlja bulbarna disfunkcija. Za sindrom je specifično povečanje protiteles proti proteinu IgLON5 z adhezijo nevronskih celic. Vsi do sedaj opisani bolniki so imeli prisoten bodisi alel HLA-DRB1 * 1001 ali HLA-DQB1 * 0501. Nevropatološke ugotovitve pri dveh bolnikih so pokazale novo tauopatijo, ki je omejena na nevrone in v glavnem vključuje hipotalamus in tegmentum možganskega debla. Namen te študije je opisati nevropatološke značilnosti sindroma anti-IgLON5 in zagotoviti diagnostično stopnjo gotovosti, ki temelji na prisotnosti povezanih kliničnih in imunoloških podatkov. Pregledali smo možgane šestih pacientov in s konsenzom določili značilnosti, potrebne za nevropatološko diagnozo. Dodatni klinični in imunološki kriteriji so bili uporabljeni za opredelitev "določenih", "verjetnih" in "možnih" diagnostičnih kategorij. Možgani vseh bolnikov so pokazali izjemno podobne značilnosti, ki so skladne z nevrodegenerativno boleznijo z izgubo nevronov, gliozo ter odsotnostjo vnetnih infiltratov. Najpomembnejša ugotovitev je bila akumulacija nevronov hiperfosforiliranega tau proteina, sestavljenega iz treh ponovitev (3R) in štirih ponovitev (4R) tau izooblik, prednostno z hipotalamusom, in tegmentalnih jeder možganskega debla z kranio-kaudalnim gradientom, ki sega do zgornje vratne hrbtenjače. "Dokončna" diagnoza anti-IgLON5-tauopatije je ugotovljena, kadar so prisotne te nevropatološke značilnosti skupaj z odkrivanjem serumskih ali likvorskih protiteles IgLON5. Ko je stanje protiteles neznano, "verjetna" diagnoza zahteva nevropatološke ugotovitve skupaj z združljivo klinično zgodovino ali potrditvijo posedovanja alelov HLA-DRB1 * 1001 ali HLA-DQB1 * 0501. "Možno" diagnozo je treba pretehtati v primerih z združljivo nevropatologijo, vendar brez informacij o ustrezni klinični sliki in imunološkem statusu. Ta merila naj bi pomagala identificirati nediagnosticirane primere med arhiviranimi tkivi in pomagala pri prihodnjih klinično-patoloških študijah te nove motnje.
COBISS.SI-ID: 3356332
Kljub številnim nevrofiziološkim študijam pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, je zelo malo longitudinalnih študij o tem, kako napredujejo elektrofiziološke spremembe z napredovanjem bolezni. V tem prispevku opisujemo spremembe intrakortikalne inhibicije in plastičnosti možganov pri bolnikih s Parkinsonovo boleznjo, ki smo jih sledili v obdobju enega leta. Bolniki so bili ocenjeni klinično in smo uporabljali transkranialno magnetno stimulacijo (TMS) za merjenje motoričnih pragov, intrakortikalne inhibicije in plastičnost (odziv na ekscitatorni protokol plastičnosti – protokol asociativne stimulacije), in sicer v obeh hemisferah. Vse meritve so bile pravljene 6 mesecev in 12 mesecev po osnovnih (prvotnih) meritvah. Klinična asimetrija se je odrazila v asimetriji plastičnosti in intrakortikalne inhibicije. V skupini kot celoti ni bilo značilnih sprememb, razen sprememb tihe periode možganske skorje, vendar je analiza znotraj posameznikov pokazala jasne korelacije med spremembami klinične asimetrije in spremembami asimetrije odgovora na ekcitatorni protokol plastičnosti ter spremembami asimetrije tihe periode možganske skorje. Gre za eno od redkih longitudinalnih študij, ki je s pomočjo transkranialne magnetne stimulacije spremljala spremembe elektrofizioloških parametrov možganske skorje z napredovanjem Parkinsonove bolezni. Rezultati kažejo, da so spremembe intrakortikalne inhibicije in plastičnosti možganske skorje povezane s kliničnim napredovanjem bolezni. Le ti elektrofiziološki kazalci lahko služijo kot objektivni označevalci napredovanja Parkinsonove bolezni. Ugotovili smo, da ni značilnih razlik med zdravljenimi in nezdravljenimi bolniki ali med bolniki, ki so zgodaj oz. pozno simtomatsko zdravljeni. Zgodnji začetek dopaminergične nadomestne terapije ne vpliva na elektrofiziološke spremembe, ki spremljajo napredovanje bolezni.
COBISS.SI-ID: 2153388
Amiotrofična lateralna skleroza (ALS) je smrtna nevrodegenerativna bolezen. Značilno zanjo je napredujoč propad tako imenovanih zgornjih motoričnih nevronov v možganski skorji ter spodnjih motoričnih nevronov v možganskem deblu in hrbtenjači. Namen dela je bil ugotoviti frekvenco mutacij v 4 najpogostejših z ALS povezanih genih, SOD1, TARDBP, FUS, in C9ORF72 v populaciji 85 sporadičnih slovenskih bolnikov z ALS. Bolezensko zvečanje šestnukleotidnih zaporedij v genu C9ORF72 smo ugotovili pri 5.9 % bolnikih, kar je najpogostejši vzrok bolezni. V ostalih treh genih pa smo ugotovili 4 spremembe pri 3 bolnikih: p.Val14Met v genu SOD1, tiho mutacijo p.Arg522Arg v genu FUS in p.Gly93Cys v genu SOD1 skupaj z novo različico c.990A)G (p.Leu330Leu) v genu TARDBP. Naša študija predstavlja prvo ugotavljanje pogostnosti najpomembnejših z ALS povezanih genov v skupini 85 slovenskih bolnikov z ALS in je, kot vemo, prva taka raziskava opravljena v populaciji slovanskih bolnikov. Zaključujemo, da smo genetsko napako odkrili pri 8.2 % sporadičnih bolnikov z ALS.
COBISS.SI-ID: 31780313
Namen: Ugotoviti, kaj povzroča nevropatijo ulnarnega živca v komolcu (NUK) s pomočjo analize rezultatov kliničnih, elektrodiagnostičnih in ultrasonografskih preiskav. Metode dela: v prospektivni študiji so štirje oslepljeni preiskovalci pri bolnikih z zagotovo NUK opravili anamnezo, usmerjeni nevrološki pregled ter elektrodiagnostično in ultrasonografsko preiskavo. Za oceno povezave med mestom okvare in bolnikovimi spremenljivkami smo uporabili multivariatno logistično regresijo. Rezultati: V študijo smo vključili 117 bolnikov; 73% z lezijo ulnarnega živca v retroepikondilarnem (RTC) kanalu in 27% pod humeroulnarno aponevrozo (HUA). Multivariatna analiza je pokazala, da so težko fizično delo (OR = 152; 95% CI 12-1847; p ( 0.001), prizadetost dominantne roke (OR = 4.12; 95% CI 1.01-16.72; p = 0.048) in starost (OR = 1.10; 95% CI 1.03-1.18; p = 0.004) napovedni dejavniki za NUK pod HUA. Zaključek: Rezultati naše raziskave kažejo, da je NUK pod HUA povezan z dolgoletnim fizičnim delom z rokami, prizadene dominantno zgornjo okončino in je najverjetneje povezan z degenerativnimi spremembami HUA. Po drugi strani NUK v RTC kanalu prizadene nedominantno zgornjo okončino pisarniških delavcev. najverjetnejši vzrok okvare je zunanja kompresija ulnarnega živca v komolcu ob trdo podlago. Pomembnost: Prepričani smo, da bodo naši rezultati izboljšali diagnozo in zdravljenje bolnikov z NUK.
COBISS.SI-ID: 2675884
Namen: določiti uporabnost kratko-odsečnih meritev prevajanja (KOMP) in ultrasonografije pri določanju natančnega mesta okvare nevropatije ulnarnega živca v komolcu (NUK) in razlikovanju med okvaro v retroepikondilarnem (RTC) kanalu in pod humeroulnarno aponevrozo (HUA; kubitalni tunel). Metode dela: v prospektivni študiji so štirje oslepljeni preiskovalci pri bolnikih s suspektno NUK opravili anamnezo, usmerjeni nevrološki pregled ter elektrodiagnostično in ultrasonografsko preiskavo. natančno mesto okvare ulnarnega živca v komolcu smo določili s pomočjo kriterijev za KOMP (upočasnitev prevajanja ali blok v prevajanju) in ultrasonografijo (sprememba ploščine prečnega preseka ulnarnega živca). Primerjali smo mesto okvare določeno s pomočjo elektrodiagnostične in ultrasonografske preiskave. Rezultati: V študijo smo vključili 83 bolnikov (86 rok) z diagnozo NUK postavljeno s pomočjo KOMP ali ultrasonografijo. Ultrasonografska preiskava je v 45% potrdila mesto okvare določeno s pomočjo KOMP, v 24% smo mesto okvare lahko določili le z ultrasonografsko preiskavo, v 23% pa ultrasonografska preiskava mesta okvare določenega z KOMP ni potrdila. Okvare v RTC kanalu (76%) so bile večinoma demielinizacijske (63%), lokalizirane ob medialnem epikondilu (29%) ali 2 cm proksimalno (69%). Na drugi strani so bile okvare pod HUA (17%) večinoma aksonske (73%) in lokalizirane 2 cm (57%) ali 3 cm distalno (43%) od medialnega epikondila komolca. Zaključek: S pomočjo KOMP in ultrasonografije lahko natančno določimo mesto okvare ulnarnega živca v komolcu pri večini bolnikov (93%) z patološkimi KOMP ali ultrasonografijo. NUK v RTC kanalu je praviloma demielinizacijska in 5-krat pogostejša od NUK pod HUA, ki je v večini primerov aksonska. Pomembnost: KOMP in ultrasonografija sta enakovredni in se medsebojno dopolnjujeta pri določanju natančnega mesta okvare ulnarnega živca v komolcu.
COBISS.SI-ID: 2644652
Pomen: Hude nevropsihiatrične motnje, kot so shizofrenija, prizadanejo distribuirano nevronsko procesiranje. Eden od kandidatnih sistemov, ki je temeljito spremenjen v kronični shizofreniji vključuje talamokortikalno omrežje. Shizofrenija je široko priznana kot nevrorazvojna motnja, ki najverjetneje prizadane možgane še pred nastopom kliničnih simptomov. Kljub temu, doslej ni bilo študij, ki bi preverjale ali je talamokortikalna konektivnost spremenjena pri posameznikih s povečanim tveganjem za psihozo in ali je vzorec spremenjenosti bolj izrazit pri posameznikih, ki kasneje razvijejo polno bolezen. Namen: Ugotoviti ali se temeljna talamokortikalna konektivnosti razlikuje med posamezniki s povečanim kliničnim tveganjem za psihozo in zdravimi kontrolami, ali je vzorec spremenjenosti močneje izražen pri posameznikih, ki kasneje razvijejo polno bolezen ter ali je velikost talamokortikalne diskonektivnosti povezana s prodromalno stopnjo izraženosti simptomov. Načrt, protokol in udeleženci: V okviru multicentrične, dvoletne študije s ponovnim ocenjevanjem je sodelovalo 397 udeležencev starih 12-35 let (243 posmeznikov z visokim kliničnim tveganjem za psihozo od katerih jih je 21 razvilo polno bolezen in 154 zdravih kontrol). Datumi izhodiščnega snemanja so bili med 15. januarjem 2010 in 30. aprilom 2012. Glavni izhodi in mere: Na podlagi individualne anatomske določitve talamusa smo s pomočjo analize funkcijske konektivnosti mirovnega funkcijskega magnetno resonančnega (MR) posnetka generirali zemljevide povezanosti možganov s talamusom. Rezultati: Na podlagi izhodiščnih MR posnetkov smo prepoznali talamokortikalno diskonektivnost v 243 posameznikih z visokim kliničnim tveganjem za razvoj psihoze. Vzorec diskonektivnosti je bil posebej močno izražen pri 21 posameznikih, ki so kasneje polno razvili bolezen. Vzorec je vključeval široko hipokonektivnost med talamusem in prefrontalnimi ter cerebelarnimi področji, ki je bila bolj izrazita pri posameznikih, ki so kasneje razvili polno bolezen (t(173)=3.77, P(.001, Hedge g=0.88). Obratno smo opazili izrazito hiperkonektivnost talamusa s senzo-motoričnimi področji, ponovno najbolj izrazito pri posameznikih, ki so kasneje razvili polno bolezen (t(173)=2.85, P(.001, Hedge g=0.66). Oba vzorca sta bila pomembno povezana s sočasno izraženostjo prodromalnih simptomov (r=0.27, P(3.6 *10^-8, Spearman rho=0.27, P(4.75 * 10^-5, dvosmerni test). Zaključki in relevantnost: Talamična diskonektivost, podobna tisti, ki jo opažamo v shizofreniji, je prisotna pri posameznikih z visokim kliničnim tveganjem za psihozo in je močneje izražena v tistih posameznikih, ki kasneje razvijejo psihozo. Diskonektivnosti je korelirana z izraženostjo simptomov, kar podpira predpostavko, da ima talamična diskonektivnost prognostično vrednost za napovedovanje tveganja polnega razvoja bolezni.
COBISS.SI-ID: 58949218
Številne raziskave kažejo na pomembno vlogo delovanja prefrontalne skorje pri nastopu in razvoju shizofrenije, malo pa je znanega o mehanizmih sprememb preko različnih faz bolezni. Farmakološke študije kažejo, da lahko motnje glutamatnega sistema vodijo do povečane funkcijske konektivnosti, pri čemer pa doslej niso upoštevale sprememb v napredovanju bolezni. V študiji smo primerjali učinek antagonista glutamatnih (NMDA) receptorjev na prefrontalno funkcijsko konektivnost pri zdravih udeležencih (19) s konektivnostjo zdravih posameznikov (96), posameznikov s tveganjem za shizofrenijo (21) ter pri bolnikih v zgodnji (28) in kronični (20) stopnji bolezni. Rezultati so pokazali robustno hiperkonektivnost pri zdravih posameznikih pod vplivom ketamina, ki je bila podobna opaženi hiperkonektivnosti pri posameznikih s tveganjem za shizofrenijo in v zgodnji fazi bolezni. Hiperkonektivnosti nismo opazili pri kroničnih bolnikih. Študija podaja prvi dokaz da učinek ketamina na prefrontalno konektivnost posnema zgodnje ne pa kronične shizofrenije.
COBISS.SI-ID: 58924130
Obsesivno-kompulzivna motnja (OKM) se povezuje s hiperaktivnostjo v kortiko-striatnih vezjih, medtem ko ostajajo globalni vzorci funkcijske konektivnosti možganov v tej motnji nepreučene. Pretekle študije funkcijske konektivnosti v mirovanju so pokazale spremembe v ozko opredeljenih a priori omrežjih, kar omejuje možnosti prepoznavanja motenj povezanosti izven prevladujočih okvirov preučevanja. Omejitev je posebej problematična pri preučevanju prefrontalnega korteksa (PFC), pri katerem je zaradi njegove velikosti in heterogenosti vnaprejšnja opredelitev področji posebej težavna. Obstoječe raziskovalne napore je zato potrebno dopolniti s podatkovno vodenimi, od hipoteze neodvisnimi pristopi k analizi. V študiji smo s pomočjo metode globalne možganske povezanosti (GMP) analizirali podatke mirovne funkcijske povezanosti zbrane na vzorcu 27 bolnikov z OKM in 66 zdravih kontrol. Analiza PFC in celotnih možganov je razkrila skupke zmanjšane povezanosti levega lateralnega PFC ter povečano GMP v desnem putamnu in levem cerebelumu. Preučevanje področji bazalnih ganglijev in talamusa je razkrilo povečano GMP v dorzalnem striatumu in anteriornem talamusu, ki je bila znižana v pacientih, ki so prejemali zdravila. Ventralni striatum / nucleus akumbens je izražal zmanjšano GMP vendar povečano specifično povezanost z ventralnim anteriornim cingulatnim korteksom. Te ugotovitve razkrivajo predhodno neprepoznane spremembe v funkcijski povezanosti PFC in bazalnih ganglijev v OKM ter diferencialno spremenjeno GMP ventralnega in dorzalnega striatuma. Rezultati kažejo kompleksne spremembe v PFC omrežjih, ki lahko prispevajo k motnjam kortikostriatalno-cerebelarnih vezji v OKM.
COBISS.SI-ID: 54138210
Nevropsihiatrične motnje, kot je shizofrenija, kažejo kompleksne nevrobiološke spremembe povezane z distribuirano motnjo v delovanju možganov, vendar doslej nobena od študij še ni neposredno naslovila vprašanja ali se spremembe opažene v shizofreniji odražajo tudi v globalnem signalu (GS), ki je sicer v mnogih raziskavah funkcijske povezanosti zavržen kot neinformativen. Za preverjanje morebitnih razlik v GS smo dve skupini bolnikov s shizofrenijo (N=90, N=71) primerjali z zdravimi kontrolami (N=220) in vzorcem bolnikov z bipolarno motnjo (N=73). Rezultati so v obeh vzorcih pokazali povečano moč in varianco signala v shizofreniji, obseg razlik pa je pomembno napovedoval izraženost bolezenskih simptomov. Opazili smo tudi povečano, od GS neodvisno, variabilnost signala v posamičnih vokslih. Opisanih razlik nismo opazili v skupini bolnikov z bipolarno motnjo, kar potrjuje diagnostično specifičnost pojava. Biološko zasnovan računski model širjenja skupnega in deljenega signala preko možganskih sistemov nakazuje, da je opažene razlike med skupinami možno pojasniti s spremembo splošne moči možganske povezanosti v shizofreniji.
COBISS.SI-ID: 55254626