Asociacijske študije v celotnem genomu (ang GWAs) so odkrili več kot 200 lokusov povezanih s kronično vnetno črevesno boleznijo (KVČV), katere podtipa sta Crohnova bolezen (CB) in ulcerozni kolitis (UK). Večino polimorfizmov v bolezenskih lokusih se nahaja v nekodirajočih delih in se deduje povezano, zato do sedaj za večino lokusov ni bilo znano, kateri polimorfizmem je vzročen in kakšen je mehanizem vpliva na bolezen. V naši študiji smo izvedli fino mapiranje 94 s KVČB povezanih lokusev na osnovi GWAs podatkov za 67 852 bolnikov. Za 18 lokusov smo z več kot 95% zanesljivosti določili vzročno varianto in za nadaljnih 27 lokusev z več kot 50% verjetnostjo. Teh dokazanih 45 vzročnih variant nakazuje, večji vpliv variant v kodirajočem (n=13) delu genov, v področju vezavnih mest transkripcijskih faktorjev (n=3) in v področjih povezanih z epigenetsko regulacijo (n=10). Epigenetska regulacija nakazuje pri bolnikih s CB na večjo vlogo imunskih celic, medtem ko pri bolnikih z UK na večjo vlogo mukoznih celic. Rezultati naše študije nakazujejo, da je možno z analizo podrobnega mapiranja GWAs podatkov na velikem številu bolnikov določiti vzročne variante, kar je ključno pri ugotavljanju molekularnega mehanizma bolezni. Ostali članki s faktorjem vpliva SCI povezanimi s ciljem 2: z odkrivanjem povezav med genotipom in gensko ekspresijo (eQTL analizo) ugotoviti vzročne variante, povezati nekodirajoče z boleznijo povezane variante z geni na katere ti vplivajo; ugotoviti biološke poti vključene v patogenezo bolezni; ugotoviti epigenetske mehanizme v bolezenkih genih; ugotoviti povezavo med genotipom in biokemijskimi parametri 9. eQTL analysis links inflammatory bowel disease associated 1q21 locus to ECM1 gene. J Appl Genet. 2016 Aug;57(3):363-72. doi: 10.1007/s13353-015-0334-1. [COBISS.SI-ID 512573240] 10. Comprehensive genetic study of fatty acids helps explain the role of noncoding inflammatory bowel disease associated SNPs and fatty acid metabolism in disease pathogenesis. Prostaglandins, leukotrienes, and essential fatty acids. 2018 Mar 1-10 doi: 10.1016/j.plefa.2018.02.002 [COBISS.SI-ID 6249791] 11. Reference genes for real-time qPCR in leukocytes from asthmatic patients before and after anti-asthma treatment. Gene. 2015 Oct 1;570(1):71-7. doi: 10.1016/j.gene.2015.06.001. [COBISS.SI-ID 512505400] 12. CTLA4 Expression in Childhood Asthma and the Effect of Treatment with Inhaled Corticosteroid and Leukotriene Receptor Antagonist. Annual Research & Review in Biology, ISSN: 2347-565X,Vol.: 10, Issue.: 2 doi: 10.9734/ARRB/2016/24564. [COBISS.SI-ID 5693759] 14. Relationship between genome and epigenome--challenges and requirements for future research. BMC Genomics. 2014 Jun 18;15:487. doi: 10.1186/1471-2164-15-487. [COBISS.SI-ID 512412216]
COBISS.SI-ID: 512723768
Glavna ugotovitev raziskave povezav med genetskimi bioznačevalci in kliničnimi značilnostmi je, da se genetska arhitektura razlikuje med tremi podtipi KVČB in sicer Crohnovo boleznijo z vnetim debelim črevesom, Crohnovo boleznijo z vnetim tankim črevesom in ulceroznim kolitisom, s čimer je predlagana reklasifikacija KVČB iz dosedanje delitve na dva glavna podtipa na tri. Lokacija vnetja v prebavni cevi je ključna klinična značilnost, ki določa potek bolezni in je delno genetsko predisponirana. Najpomembnejši geni/lokusi, ki determinirajo lokacijo vnetja so NOD2, MHC, MST1. Drugi naši članki s faktrjem vpliva SCI povezani s ciljem 3: povezave genetskih biooznačevalcev in kliničnih značilnosti 19. DNA polymorphisms predict time to progression from uncomplicated to complicated Crohn's disease. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2018 Apr;30(4):447-455. [COBISS.SI-ID 6215999] 20. Crohn's disease candidate gene alleles predict time to progression from inflammatory B1 to stricturing B2, or penetrating B3 phenotype. Genet Test Mol Biomarkers. 2018 Feb 15. doi: 10.1089/gtmb.2017.0210. [COBISS.SI-ID 6250047]
COBISS.SI-ID: 512567352
Izvedli smo prvo prospektivno farmakogenomsko raziskave bolnikov s Crohnovo boleznijo, v kateri iščemo genetske biooznačevalce za napoved odziva na biološko zdravilo adalimumab (ADA), ki deluje kot zaviralec provnetnega citokina TNF-alfa. Najprej smo analizirali 33 polimorfizmov SNP v 31 genih povezanih z nastankom KVČB in povezali 8 od 31 genov (ATG16L1, PTGER4, CASP9, IL27, C11orf30, CCNY, IL13, NR1I2) z odzivom na ADA izmed katerih smo izpostavili ATG16L1 kot najboljši kandidatni gen za napoved odziva, kar nakazuje, na vpletenost molekularno biološkega procesa avtofagije v delovanju anti-TNF terapije pri Crohnovih bolnikih.[21] Naše odkritje ATG16L1 kot dobrega farmakogenetskega kandidata za terapijo z ADA pri CD, je pred kratkim potrdila velika študija v ZDA (Am J Gastroenterol, 2016 doi: 10.1038/ajg.2016.408). Dodatni članki s fakotrjem vpliva SCI v povezavi s ciljem3:farmakogenomski biooznačevalci: 22. A Prospective Pharmacogenomic Study of Crohn's Disease Patients during Routine Therapy with Anti-TNF-α Drug Adalimumab: Contribution of ATG5, NFKB1, and CRP Genes to Pharmacodynamic Variability. OMICS. 2016 May;20(5):296-309. doi: 10.1089/omi.2016.0005. [COBISS.SI-ID 512594744] 24. Transferrin Level Before Treatment and Genetic Polymorphism in HFE Gene as Predictive Markers for Response to Adalimumab in Crohn's Disease Patients. Biochem Genet. 2016 Aug;54(4):476-486. doi: 10.1007/s10528-016-9734-0. [COBISS.SI-ID 5689919]
COBISS.SI-ID: 512474168
Raziskali smo možnost uporabe genetske analize za predsimptomotatično napoved bolezni in razvili najbolj zanesljiv napovedni model s katerim smo dosegli površino pod krivuljo ROC, AUC 0.78, pri čemer je bila občutljivost 75% in specifičnost 72%. Najučinkovitejši napovedni model je vključeval analizo 33 polimorfizmov SNP iz katere smo izračunali vrednost genetskega tveganja (ang GRS gentic risk score) z utežnim aditivnim modelom
COBISS.SI-ID: 5648447
Asociacijske študije v celotnem genomu (ang GWAs) so dokazale povezavo glavnega histokompatibilnega kompleksa (ang MHC) z obema glavnima oblikama kronično vnetne črevesne bolezni (KVČB), t.j. Crohnovo boleznijo in ulceroznim kolitisom. V področju MHC je lociranih veliko kandidatnih genov za imunske bolezni, med njimi predvsem geni, ki kodirajo človeške antigene na levkocitih (ang HLA). Izvedli smo genotipizacijo področja MHC z visoko gostoto polimorfizmov pri več kot 32 00 KVČB bolnikih in dokazali povezavo z številnimi HLA aleli, predvsem alelom HLA-DRB1*01:03, ki je povezan tako z nasankom Crohnove bolezni kot tudi ulceroznim kolitisom, za katrega je bila dokazana tudi heterozigotna prednost. Rezultati dodatno dokazujejo pomen adaptivnega odziva v patogenezi KVČB. Ostali članki s faktorjem vpliva SCI povezani c ciljem 1: asociacijska analiza v celotnem genomu z uporabo mikromreže iCHIP in NGS za podrobnejše mapiranje in odkrivanje novih povezav med genotipom in kliničnimi podatki bolnikov ter odzivom na zdravljenje; z odkritjem novih lokusov podrobneje pojasniti genetsko arhitekturo bolezni; 2. Association analyses identify 38 susceptibility loci for inflammatory bowel disease and highlight shared genetic risk across populations. Nat Genet. 2015 Sep;47(9):979-986. doi: 10.1038/ng.3359. [COBISS.SI-ID 512567608] 3. Albumin level is associated with CCNY gene polymorphism and response to anti-TNF treatment with adalimumab in Crohn’s disease patients. Research journal of life sciences, ISSN 2052-5176, 2015, vol. 2, iss. 1, str. 1-6. [COBISS.SI-ID 512560184] 4. Polymorphisms in recent GWA identified asthma genes CA10, SGK493, and CTNNA3 are associated with disease severity and treatment response in childhood asthma. Immunogenetics. 2014 Mar;66(3):143-51. doi: 10.1007/s00251-013-0755-0. [COBISS.SI-ID 17472790] 5. Rationale and design of the multiethnic pharmacogenomics in childhood asthma consortium. Pharmacogenomics. 2017 Jul;18(10):931-943. doi: 10.2217/pgs-2017-0035. [COBISS.SI-ID 512723512] 6. Genome-wide association study of primary sclerosing cholangitis identifies new risk loci and quantifies the genetic relationship with inflammatory bowel disease. Nat Genet. 2017 Feb;49(2):269-273. doi: 10.1038/ng.3745. [COBISS.SI-ID 512682296] 7. Analysis of five chronic inflammatory diseases identifies 27 new associations and highlights disease-specific patterns at shared loci. Nat Genet. 2016 May;48(5):510-8. doi: 10.1038/ng.3528. [COBISS.SI-ID 512606264]
COBISS.SI-ID: 512464184