V sodelovanju FFA in kliničnega oddelka za otroško hematologijo in onkologijo Pediatrične klinike v Ljubljani je bila izvedena retrospektivna študija, v katero smo vključili pediatrične bolnike z akutno limfoblastno levkemijo (ALL), ki so med leti 1970 in 2005 prejemali vzdrževalno zdravljenje s tiopurini. Proučevali smo vpliv genskih različic v genih za encime udeležene v presnovi 6-merkaptopurina (6-MP) ter presnove folatov na preživetje in pojavnost relapsov bolezni. Izmed proučevanih polimorfizmov smo povezanost s preživetjem in pojavnostjo relapsov ugotovili le za polimorfizme v genu za inozin-trifosfat-pirofosfatazo (ITPA). Prisotnost vsaj enega nefunkcionalnega alela ITPA (94C)A in/ali IVS2+21A)C) je bilo povezano z daljšim preživetjem brez dogodka v primerjavi z bolniki z genotipom divjega tipa ITPA (p = 0.033). Poleg tega je bilo pri bolnikih z vsaj enim nefunkcionalnim alelom ITPA ugotovljeno manjše tveganje za pojav zgodnjega (p = 0.003) in/ali relapsa v kostnem mozgu (p = 0.017). Delo predstavlja doprinos k napredku posamezniku prilagojenega zdravljenja pri pacientih z akutno limfoblastno levkemijo, saj smo genotip ITPA identificirali kot dodatni potencialni genski označevalec za izboljšanje stratifikacije po rizičnih skupinah.
COBISS.SI-ID: 3742577
Raziskovalni dosežek doprinaša k individualizaciji terapije s tiopurini. Študija je rezultat mednarodnega dolgoletnega sodelovanja med FFA in Estonskega genomskega centra Univerze v Tartuju. Glede na predhodne izsledke o in vitro vplivu S-adenozil-metionina (SAM) na aktivnost tiopurin S-metiltransferaze (TPMT), ki smo ga dokazali na različnih celičnih modelih, smo študijo izvedli še na večjem številu prostovoljcev, donorjev v Estonsko gensko banko. Nadalje, smo želeli proučiti ali obstajajo drugi ključni dejavniki ki vplivajo na aktivnost TPMT. Izvedli smo genomsko asociacijsko študijo (GWAS), kjer smo primerjali aktivnost TPMT v eritrocitih 844 estonskih posameznikov in pri 245 pediatričnih ALL pacientih. V korelacijsko študijo je bilo vključenih še 123 primerov aktivnosti TPMT v jetrnih celicah. V vsaki izmed treh GWAS študij in povezani meta analizi vključujoč 1212 primerov se je kot ključna izkaza regija na kromosmu 6 kjer leži gen za TPMT. Ta ugotovitev je v skladu z dosednjo doktrino, da je TPMT genotip poglavitni dejavnik TPMT aktivnosti.
COBISS.SI-ID: 4231793
Ustrezna vzdrževalna terapija s 6-merkaptopurinom pri otroški akutni limfoblastni levkemiji (ALL) je potrebno za ohranjanje trajne remisije Prekinitve ali ukinitev zdravljenja zaradi toksičnih učinkov, povezanih z zdravili, ki so sicer lahko življenjsko nevarne, lahko po drugi strani povzročijo povečano tveganje za ponovitev bolezni. V tej retrospektivni študiji je sodelovalo 305 pediatričnih ALL bolnikov, ki so preživeli vzdrževalno zdravljenje. Sistematično smo raziskali posamezne in kombinirane učinke genskih variant encimov folatne poti ter polimorfizmov v PACSIN2 in ITPA na toksične učinke, ki jih povzroča zdravila, z uporabo multianalitičnega pristopa. Poleg genotipa TPMT, ki je bil potrjen kot glavni dejavnik toksičnosti, povezanih z zdravili, smo identificirali genotip PACSIN2 rs2413739TT kot pomemben dejavnik tveganja za toksičnost, povzročeno s 6-MP, pri bolnikih s divjim tipom TPMT. Gensko-genska interakcija med MTRR (rs1801394) in MTHFR (rs1801133) ima neodvisen učinek na tveganje za stomatitis. Po našem vedenju je to prva študija, ki kaže povezavo genotipa PACSIN2 s hematološko toksičnostjo pri bolnikih v vzdrževalni fazi terapije.
COBISS.SI-ID: 4133233
Študija je rezultat mednarodnega sodelovanja ned FFA in Estonskega genomskega cenra Univerze v Tartuju. Glede na predhodne izsledke o in vitro vplivu S-adenozil-metionina (SAM) na aktivnost tiopurin S-metiltransferaze (TPMT), ki smo ga dokazali na različnih celičnih modelih, smo študijo izvedli še na večjem številu prostovoljcev, donorjev v Estonsko gensko banko. Vključenih je bilo 1017 posameznikov, pri katerih smo ugotavljali prisotnost najpogostejših variantnih alelov TPMT, izmerili aktivnost TPMT, koncentracijo SAM, 19 biokemijskih in 10 hematoloških parametrov ter zbrali demografske in objektivne podatke sodelujočih. Z multiplo regresijo smo testirali 43 potencialnih dejavnikov, pri čemer sta se po upoštevanju korekcije zaradi večkratnega testiranja le dva izkazala za dejavnika s statistično značilnim vplivom na aktivnost TPMT in to sta bila genotip TPMT (p = 1×10-13) in koncentracija SAM (p = 1×10-13). Vpliv SAM na aktivnost TPMT je bil močneje izražen pri posameznikih s heterozigotnim genotipom z mutirano različico TPMT gena, kot pri tistih z genotipom divjega tipa. S to študijo smo potrdili potencialno uporabnost merjenja SAM kot farmakometabolomski označevalec ter terapevtski agens pri posameznikih s heterozigotnim genotipom TPMT.
COBISS.SI-ID: 3742833
Pri otrocih, ki so se zdravili zaradi akutne limfoblastne levkemije (ALL), se pogosto špjavlja netravmatična osteonekroza(ON). Pri bolnikih z rakom je bilo ugotovljenih več dejavnikov tveganja za ON; vendar je njihova diagnostična in prognostična moč omejena in sama etiologija bolezni ostaja nepojasnjena. Zato so prizadevanja osredotočeno na identifikacijo dodatnih faktorjev tveganja za ON. V tej študiji poročamo o retrospektivni raziskavi 313 bolnikov z ALL. Preverjali smo povezavo med pojavom ON pri otrocih in prisotnostjo izbranih polimorfizmov v genih za tiopurin S metiltransferazo (TPMT; 460G) A, 719A) G), 5,10 metilenetetrahidrofolat reduktazo (MTHFR; 677C) T, 1298A) C), estrogenski receptor alfa 1 (ESR1; XbaI) ter kolagen tipa I, 1 (COL1A1; Sp1). V sedanji kohorti sta bila starost in novejši protokoli zdravljenja neodvisna dejavnika tveganja za ON. Pri otrocih, starejših od 14,5 let, je na tveganje za ON vplival genotip TPMT , medtem ko so pri otrocih starih (12,9 let s patogenezo ON korelirali genotipi ESR1. Ppolimorfizmi v genu ESR1 in TPMT bi se lahko potencialno uporabljali kot genetski prognostični markerji za ON.
COBISS.SI-ID: 4074609