Predstavili smo mrežno računalniško orodje STOCK za izvajanje grobozrnatih molekularnih simulacij. Nabor orodij vsebuje strukturni maper za preslikavo iz finih v grobozrnate molekularne modele in Boltzmannovo inverzno metodo za določanje efektivnih intermolekularnih interakcijskih potencialov med grobozrnatimi molekulami. STOCK je dosegljiv na http://stock.cmm.ki.si.
F.23 Razvoj novih sistemskih, normativnih, programskih in metodoloških rešitev
COBISS.SI-ID: 37695493V predavanju predstavimo večskalno metodo AdResS, ki smo uporabili za simulacijo DNK v 1M NaCl solni raztopini. Pri tem smo posebno pozornost posvetili kolektivnim lastnostim sistema, kot je dielektrična konstanta, ki predstavljajo občutljiv test za razviti večskalni pristop.
B.03 Referat na mednarodni znanstveni konferenci
COBISS.SI-ID: 5704730Razvili smo program LiSiCA (angl., Ligand Similarity using Clique Algorithm) za virtualno rešetanje baz malih molekul, ki uporablja hiter algoritem za iskanje maksimalne klike, in omogoča iskanje dvo- in tridimenzionalne podobnosti med pari malih molekul. Program smo uporabili za odkrivanje novih močnih zaviralcev encima butirilholinesteraze, tarče pri Alzheimerjevi bolezni. LiSiCA, ki teče vzporedno na več procesorskih jedrih, je bila v članku najprej uspešno preizkušena na bazi podatkov DUD-E; test je pokazal izboljšan izplen aktivnih spojin med pomešanimi aktivnimi in neaktivnimi molekulami v primerjavi z drugimi široko uporabljanimi programi. Nato smo uporabili LiSiCo za odkrivanje novih inhibitorjev človeškega encima butirilholinesteraze, obetavne tarče pri Alzheimerjevi bolezni, pri čemer smo kot referenčno spojino uporabili znan inhibitor. Pokazali smo, da je LiSiCA sposobna najti močne - nanomolarne - zaviralce tega encima, katerih strukture so se bistveno razlikovale od strukture referenčne spojine, kar dokazuje sposobnost programa za t.i. skeletni preskok in uporabnost za odkrivanje novih zdravil.
F.23 Razvoj novih sistemskih, normativnih, programskih in metodoloških rešitev
COBISS.SI-ID: 3893361Proteini v proteinski bazi (angl., Protein Data Bank; PDB) pogosto obstajajo le v apo obliki (brez ligandov), pri čemer njihova holo struktura (z ligandi) ni na voljo. To je posebno problematično pri molekulskem sidranju, kjer potrebujemo vezavna mesta na proteinu v apo obliki. Razvili smo ProBiS-CHARMMing, prosto dostopen spletni strežnik, ki povezuje ProBiS (http://probis.cmm.ki.si) in CHARMMing (http://www.charmming.org) spletna strežnika za molekulsko modeliranje v eno funkcionalno enoto, ki omogoča napoved ligandov proteinov (napoved njihovih kompleksov) ter omogoča njihovo optimizacijo geometrije in izračun interakcijske energije. ProBiS spletni strežnik napoveduje ligande (majhne spojine, proteine, nukleinske kisline in ione), ki se vežejo na poizvedbeni protein. To se doseže s primerjanjem površinske strukture poizvedbenega proteina proti neredundančni podatkovni bazi struktur proteinov in iskanju takšnih proteinov iz baze, ki imajo vezavna mesta podobna tistim na poizvedbem proteinu. Obstoječe ligande najdene v podobnih vezavnih mestih nato prenesemo v poizvedbeni protein v skladu z napovedmi ProBiS. CHARMMing spletni strežnik omogoča, med drugim minimizacijo in izračun potencialne energije za najrazličnejše biomolekularne sisteme in je tu uporabljen za optimizacijo geometrije napovedanih protein-ligand kompleksov, s pomočjo CHARMM polja sil in izračuna njihove interakcije energije. ProBiS-CHARMMing spletni strežnik kot vhodni podatek potrebuje strukturo proteina - tarče, s katero nato pregleda vezavna mesta iz PDB, in med njimi najde taka, ki so podobna vezavnemu mestu na vhodnem proteinu, neodvisno od njihovega zaporedja ali globalne strukturne podobnosti. Kokristalizirani ligandi v podobnih vezavnih mestih se nato prenesejo na vhodni protein z rotacijo in translacijo koordinat njihovih atomov z uporabo matrike, izračunane iz prileganja vezavnih mest vhodnega in PDB proteina. Interakcije prenešenega liganda v vhodnem proteinu nato optimiziramo in izračunamo afiniteto vezave. V članku tudi pokažemo, kako ProBiS-CHARMMing lahko uporabimo za napoved ligandov in njihove poze za določeno vezavno mesto, kar nam omogoča spremembo apoproteina v holoprotein. Spletni vmesnik ProBiS-CHARMMing je prosto na voljo za akademske uporabnike na http://probis.nih.gov.
F.23 Razvoj novih sistemskih, normativnih, programskih in metodoloških rešitev
COBISS.SI-ID: 5806106V predavanju smo predstavili naše rezultate pri strukturno-podprtem načrtovanju novih zaviralcev DNA giraze B, ki je validirana tarča za razvoj novih protibakterijskih učinkovin. Odkrite zaviralce iz razredov indolinonov, 2-2-amino-4-(2,4 dihidroksifenil)tiazolov, 4’-metil-N2-fenil-[4,5’-bitiazol]2,2’-diaminov, 4,5-dibromopirolamidov, indolamidov and 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[1,2-d]thiazolov smo okarakterizirali z različnimi biofizikalnimi pristopi (diferenčno fluorometrijo, popovršinsko plazmonsko rezonanco, mikrotermofortezo in proteinsko kristalografijo v kompleksu z DNA girazo).
B.03 Referat na mednarodni znanstveni konferenci
COBISS.SI-ID: 5841178