Kinetiko različnih s transportom kontroliranih procesov lahko reduciramo na problem določanja povprečnega časa, ki je potreben da pridemo do določene točke prvič, to je problem povprečnega časa prvega prehoda(MFPT). Za pojav občasnih večjih skokov ali občasnih vzorcev pri kombiniranju različnih tipov gibanja je znano, da presegajo standardno naključno gibanje glede na povprečni čas prvega prehoda, zaradi zmanjšanja prekomernega vzorčenja prostora. Tu pokažemo, da je lahko regularno, vendar prostorsko heterogeno povprečno gibanje pomembno in v splošnem izboljša iskanje v katerikoli prostorski dimenziji. V generičnem minimalnem modelu obravnavamo sferični simetrični sistem, ki sestoji iz dveh koncentričnih regij z deloma konstantno difuzivnostjo. MFPT analiziramo z omejitvijo povprečne dinamike, ki se ohranja, to je, povprečna prostorska difuzivnost je konstantna. Naši analitični izračuni in obsežne numerične simulacije kažejo, da obstaja optimalna heterogenost, ki minimizira MFPT do tarče. Pokazali smo, da je MFPT za povprečno pot povsem sledi temu, kar imenujemo direktna pot do tarče, in pojasnili, da obstaja pomembna splošnost v prostorsko heterogenem iskanju glede na velikost tarče in dimenzionalnost sistema. Za razliko od sporadičnih strategij, ki so najbolj učinkovite v nizkodimenzionalnem prostoru, se prostorsko nehomogeno iskanje najbolje obnese v večdimenzionalnem. V diskusiji naših rezultatov v zvezi z zadnjimi eksperimenti, ki sledijo gibanju posameznega delca v živih celicah, argumentiramo, da je opažena prostorska heterogenost lahko ugodna za celične signalne procese.
COBISS.SI-ID: 37960453
Razširili smo večmolekulsko preslikavo grobozrnjenja na grobozrnate modele vode z eksplicitnimi električnimi naboji. Podrobneje smo testirali dva modela, t.j., polarizabilni model vode MARTINI in model vode BMW, ki ju vsebuje polje sil MARTINI. Ker pripadojoči grobozrnati reprezentaciji sestojita iz več interakcijskih mest, sklopimo orientacijske prostostne stopnje atomistične in grobozrnate reprezentacije preko harmonskega potenciala. Ta dodatni energijski prispevek usmeri dipolna momenta obeh reprezentacij v isto smer. Rezultate te sklopitve študiramo z računanjem lastnosti sistema pod statičnim zunanjim električnim poljem. Pokažemo, da naš pristop vodi do pravilne reprodukcije relevantnih strukturnih in dinamičnih lastnosti sistema.
COBISS.SI-ID: 5712666
Natančnost molekulskega signaliziranja v bioloških celicah in novih diagnostičnih napravah je določena z šumom bazne linije zaradi termične difuzije. Ob dejstvu, da se prenašalska RNA in signalne molekule v mešičkih začasno vežejo na molekularne prenašalce in se aktivno prenašajo v biološke celice, pokažemo, da povprečni aktivni prenos signalnih delcev do razdalje do receptorja, ki je enaka tipični difuzijski razdalji, generično zmanjša korelacijski čas šuma. Obravnavali smo več velikosti signalnih delcev od mRNA do mešičkov, in celice raznih velikosti od prokariontov do eukariontov, in pokazali, da se pogoji za aktivno fokusiranje- hitrejše in bolj natančno signaliziranje – zares ujemajo z opažanji v živih celicah. Naši rezultati izboljšujejo razumevanje molekularnega celičnega signaliziranja in novih diagnostičnih naprav.
COBISS.SI-ID: 37960709
Bakterijska DNA giraza je dobro znana in validirana tarča za načrtovanje protibakterijskih učinkovin, vendar do sedaj še noben zaviralec vezavnega mesta za ATP na DNA girazi B (GyrB) ni dosegel klinične uporabe. V tej študiji smo načrtovali tri različne razrede N-fenil-4,5-dibromopirolamidov and N-fenilindolamidov kot potencialnih zaviralcev DNA giraze B. Vrednosti IC50 teh spojin na DNA girazi iz E. coli so bile v nizko mikromolarnem območju, pri čemer je imela najboljša spojina (4-(4,5-dibromo-1H-pirol-2-karboksamido)benzoil)glicin (18a) vrednost IC50 450 nM. Za to spojino smo pripravili kristalno strukturo visoke ločljivosti za kompleks z DNA girazo B iz E. coli, kar je pokazalo na podrobnosti vezave v aktivnem mestu. Vezavne konstante treh spojin z GyrB smo dodatno ovrednotili s površinsko plazmonsko rezonanco, in rezultati so se ujemali z izmerjenimi encimskimi aktivnostmi. Za najbolj obetavne spojine smo določili zaviralne aktivnosti na DNA girazo iz S. aureus in topoizomerazo IV iz E. coli in S. aureus. Protibakterijske aktivnosti najbolj učinkovitih spojin smo določili tudi na dveh Gram pozitivnih in Gram negativnih bakterijskih sevih. Rezultati te študije nudijo koristne informacije o vezavi in razmerju med strukturo in aktivnostjo N-fenil-4,5-dibromopirolamidov and N-fenilindolamidov kot obetavnih razredov spojin ATP kompetitivnih zaviralcev DNA giraze.
COBISS.SI-ID: 3888753
Natančno modeliranje procesov v tekoči fazi je eden najbolj zahtevnih izzivov za računanje. Zaradi možnosti , da je konformacijska dinamika sklopljena s kemijskimi reakcijami, kjer so potrebne večskalne (n.pr. QM/MM) metode je ta zahteva še težja. Tu prikažemo dva pristopa za rešitev zgornjega problema. Prvi je nova metoda vrste replik (simulacije izven poti, OPS) za izračun potenciala povprečne sile(PMF) vzdolž definirane reakcijske koordinate. Ta pristop je sklopljne z novo porazdeljeno, visoko-paralelizirano metodo replik (REPDstr) v paketu CHARMM. Validacijo pristopov smo naredili na dveh procesih, v katerih pride do konformacijskih sprememb. Najprej na preprosti torzijski rotaciji v butanu, in nato na bolj kompleksni glikozidni rotaciji (in vacuo in v raztopini). Razen tega smo vpeljali nov pristop, ki zelo izboljša ( celo za velikostni red) učinkovitost za račun QM/MM PMF-a in ga primerjali s standardnimi pristopi. Naš pristop je zasnovan na pred kratkim razviti metodi za učinkovit račun QM- zasnovanih prostih energij (QM-Ne-Bolztmann-Bennett, QM-NBB). Ponovno smo validacijo naredili na QM/MM PMF torzijske rotacije butana. Metoda OPS-REPD je obetaven nov pristop, ki presega omejitve standardne simulacije poti v CHARMM-u. Kombinacija QM-NBB s pristopi za ovrednotenje reakcijske poti je zelo obetavna, ker nudi izboljšave dosedanjim. Učinkovit račun potenciala povprečne sile je pomeben, a nerešen in zanimiv problem. Članek je bil objavljen v posebni številki Novejši dosežki v molekulski dinamiki.
COBISS.SI-ID: 5650970