Pri transgenski miših brez jedrnega hormonskega receptorja ROR[gama]-t pride do pomanjkljivega razvoja timocitov, limfnih organov, celic Th17 in naravnih limfoidnih celic tipa 3. Receptor ROR[gama]-t veže oksisterole, ki so derivati metabolizma holesterola, vendar ni še jasno ali so ti njegovi naravni ligandi. V članku prikazujemo, da so sterolni lipidi potrebni in zadostni, da sprožijo od ROR[gama]-t receptorja odvisno transkripcijo genov. Naši rezultati so v skladu z opažanjem, da je/so ligand/i tega jedrnega receptorja intermediat(i) v biosintezi holesterola (intermediati, imenovani s kratico IBH) za lanosterolom ali pred zimosterolom. Analiza lipidov, ki se vežejo na receptor, je razkrila molekule, katerih molekulske mase sovpadajo z masami IBH. Nadalje, IBH stabilizirajo vezavno domeno receptorja ROR[gama]-t ter inducirajo privzem koaktivatorja. Deletiranje genov, ki kodirajo začetne encime metabolizma liganda/ov receptorja ROR[gama]-t, so prizadele razvoj limfnih vozlov in celic Th17. Naši podatki ponujajo razlago, da IBH preko uravnavanja receptorja ROR[gama] igrajo verjetno vlogo pri razvoju limfocitov.
COBISS.SI-ID: 3506824
V članku nedvoumno prikazujemo, da je okvarjena sinteza holesterola neodvisen pokazatelj vnetja in fibroze jeter. Pripravili smo mišji model LKO z jetrno-specifičnim utišanjem lanosterol 14alfa demetilaze (CYP51), za katero smo že pokazali, da je encim biosinteze holesterola. Pri LKO miših je prišlo do povečanja jeter (hepatomegalija), ki so ga spremljali proliferacija bipotentnih matičnih celic (angl. oval cells) in vezivenga tkiva (fibroza) ter vnetje, vendar brez celične akumulacije lipidov (steatoza). Ključni sprožitelj omenjenih sprememb je bila znižana raven estrov holesterola, kar je povzročilo zastoj celičnega cikla, s senesenco povezan sekrecijski fenotip in končno tudi odgovor bipotentnih matičnih celic. Po drugi strani pa je povišana raven substratov encima CYP51 sprožila integriran stresni odgovor. Kljub s strani bipotentnih matičnih celic aisistirani fibrozi, ki pri obeh spolih poteka podobno, naši podatki kažejo, da je pri živalih ženskega spola prišlo do večjega negativnega uravnavanja poti primarnega metabolizma in močnejšega imunskega odziva kot pri moških osebkih. Popravljanje jetrnih poškodb z maščobno dieto je v veliko večjem obsegu potekalo pri ženskih osebkih, medtem ko je do popravljanja fibroze s holesterolno dieto prišlo pri obeh spolih. Naši podatki postavljajo okvarjeno sintezo holesterola v središče od spola odvisnih jetrnih patologij.
COBISS.SI-ID: 31858137
S popdlubniki (smrekov lubadar) povezana gliva Grosmania clavigera je udeležena pri masivnem propadanju smrekovih gozdov. Kot drevesni patogen je primorana prenašati nasičene ravni smrekinih obrambnih snovi (npr. monoterpenov). Nekatere od teh snovi gliva lahko metabolizira preko ß-oksidacije maščobnih kislin in jih tako uporabi kot vir ogljika. Ogljik dobiva tudi iz smrekinih trigliceridov, v katerih je oleinska kislina najbolj pogosto zastopana maščobna kislina. Kljub temu pa so visoke ravni prostih maščobnih kislin za glivo toksične in ji med kolonizacijo gostitelja povzročijo dodaten stres. Maščobne kisline sprožijo izražanje sosednjih si genov, ki kodirata citokrom P450 (CYP630B18) in njegov redoks partner, citokrom P450 reduktazo (CPR2). Namen našega dela je bil preučiti vlogo omenjenega P450 sistema, ki smo ga ugotovili pri predhodnih raziskavah. Z uporabo tekočinske kromatografije, sklopljene z masno spektrometrijo (LC/MS), smo biokemijsko okarakterizirali CYP630 kot visokospecifično omega-hidroksilazo. Z računalniškim modeliranjem proteinskih interakcij smo pojasnili specifičnost oleinske kisline. Naši rezultati poudarjajo pomen omega-oksidacije v primerih, ko je ß-oksidacija kot glavna metabolna pot preobremenjena s snovmi kot so gostiteljevi terpenoidi. Glede na to, da je genski grozd CYP-CPR evolucijsko ohranjen, ima naše delo pomen za preučevanje metabolizma tudi pri drugih glivah.
COBISS.SI-ID: 31899353
To je prvi v nizu treh preglednih člankov, ki smo jih na povabila uredništev objavili v letu 2015 s področja heterogenosti in epigenetskih sprememb pri raku. V tem članku [A. Videtic Paska, P. Hudler : Aberrant methylation patterns in cancer: a clinical view. Biochemia Medica, ISSN 1330-09622015, vol. 25, no. 2, pp. 161-76] obravnavamo, kako bi spremembe v metilaciji DNA pri raku, kot so rak dojk, pankreasa, debelega črevesa/danke in želodca, lahko uporabili za razvoj specifičnih diagnostičnih orodij. V drugem članku [P. Hudler, A. Videtič Paska, R. Komel: Contemporary proteomic strategies for clinical epigenetic research and potential impact for the clinic. Expert Rew. Proteomics, ISSN 1478-9450, Apr. 2015, vol. 12, No. 2, pp. 197-212] obravnavamo razmerje med epigenetskimi spremembami v tumorigenezi in perspektivami prenosa izsledkov v klinično uporabo. Osredotočamo se predvsem na posttranslacijske modifikacije histonov, ki bi jih lahko uporabili kot biooznačevalce. Poseben poudarek dajemo tehnikam proteomike v raziskovalnem delu in ocenjujemo njihovo uporabnost v kliničnih diagnostičnih enotah. V tretjem članku [P. Hudler: Challenges of deciphering gastric cancer heterogeneity. World Journal of Gastroenterology, ISSN 1007-9327, Oct. 2015, vol. 21, iss. 37, pp. 10510-10527] predstavljamo podrobnosti o molekulski heterogenosti na ravni DNA, RNA in proteoma pri sporadičnih oblikah raka želodca, in razpravljamo o vprašanjih, ki se nanašajo na prenos izsledkov iz temeljnih raziskav v klinično uporabne rešitve. S posebno pozornostjo obravnavamo ugotavljanje relevantnih molekulskih sprememb, ki jih lahko zaznamo z neinvazivnimi metodami.
COBISS.SI-ID: 32016857
To je prvi v nizu treh tematsko povezanih člankov, ki smo jih objavili v letu 2015 s področja raziskovanja molekularno genetskih osnov samomorilnosti. V predhodni raziskavi smo ugotovili povezanost enonukleotidnega polimorfizma (SNP) rs6265 v genu možganskega neurotrofnega dejavnika (BDNF) z zaključenim samomorom pri slovanski populaciji, zato smo našo študijo razširili še na preiskavo povezanosti še s sedmimi drugimi SNP gena BDNF. V tem članku [S. Ropret, T. Zupanc, R. Komel, A. Videtič Paska: Single nucleotide polymorphisms in the BDNF gene and suicide in the Slovenian population. Neurosci. Lett., ISSN 0304-3940, 2015, vol. 602, pp. 12-16] sporočamo, da je analiza haplotipov SNP (rs7124442-rs10767664-rs962369-rs12273363-rs908867) pri genu BDNF pokazala asociacijo haplotipa C-A-T-C-C (pcorr=0.038) z izvršenim samomorom, kar kaže na to, da bi omenjeni SNP na ravni haplotipa lahko imeli vlogo pri fenotipu izvršenega samomora. V drugem članku [S. Ropret, T. Zupanc, R. Komel, A. Videtič Paska: Data in support of association study of the brain-derived neurotrophic factor gene SNPs and completed suicide in the Slovenian sample. Data in Brief, ISSN 2352-3409, 2015, vol.4, pp. 529-533] prikazujemo dodatne in razširjene podatke, ki podpirajo izsledke naše študije iz prvega članka. V tretjem članku [S. Ropret, T. Zupanc, R. Komel, A. Videtič Paska: Investigating the associations between polymorphisms in the NTRK2 and NGFR genes and completed suicide in the Slovenian sample. Psych. Genet., ISSN 0955-8829, 2015 vol. 6, pp. 241-248] poročamo o izsledkih študije 5 SNP gena NGFR (receptor živčnega rastnega dejavnika; preučevani polimorfizmi: rs2072446, rs7219709, rs7224806, rs734194, rs741071 in rs741072) in 6 SNP gena NTKR2 (tirozin kinazni receptor tipa 2; preučevani polimorfizmi: rs11140714, rs1147198, rs1187323, rs10780691, in rs10868235). Gre za prvo študijo, ki je iskala povezave med SNP omenjenih genov z zaključenim samomorom. Čeprav povezanosti omenjenih SNP s samomorom nismo ugotovili, je študija pomembna, saj je bila izvedena na populaciji z enim najvišjih količnikov samomora na svetu.
COBISS.SI-ID: 32038617