Človekove primarne celice, ki izvirajo iz različnih lokacij v telesu se lahko zelo razlikujejo v njihovih presnovnih fenotipih, kar vpliva na to, kako delujejo v fizioloških/bolezenskih procesih in na to, kako občutljive/odporne so na različne dejavnike tveganja za bolezni. Novejši način spremljanja celične presnove je preko celične energetike, zato smo raziskali ta pristop s človeškimi tipi celic značilnimi za raziskovanje modela sklerotičnih motenj. CILJI:Da bi bolje razumeli patofiziološke procese na celični ravni, so bili naši cilji merjenje presnovnih poti endotelijskih celic in fibroblastov, in določiti njihove fenotipske, presnovne profile. METODE: Tehnologija Biolog Fenotip mikromrež ™ je bil uporabljen prvič za označevanje presnovnih fenotipov različnih primarnih celic. Ti kolorimetrični testi omogočajo odkrivanje uporabe 367 specifičnih biokemičnih substratov človeških endotelijskih celic iz koronarne arterije (HCAEC), popkovna vene (HUVEC) in normalnih, zdravih pljučnih fibroblastov (NHLF). REZULTATI: Adenozin, inozin, d-manoza in dekstrin so bili močno uporabljeni v vseh treh tipih celic, in so primerljivi z glukozo. Substrate, ki jih presnavljajo izključno HCAEC so manan, pektina, želatina in pretežno trikarbalilična kislina. HUVEC ni pokazal nobenih izjem pri presnavljanju substratov, medtem, ko je NHLF pokazal na velik izkoristek sladkorjev in karboksilnih kislin skupaj z aminokislinami in peptidi. ZAKLJUČEK: Prvič smo pokazali, da ta preprosti test energetične porabe substratov omogoča presnovno karakterizacijo primarnih humanih celic in da trije tipi človeških celic pokažejo edinstven in razlikovalni profil.
COBISS.SI-ID: 33023449
Dejavniki, odgovorni za vzdrževanje vztrajne fibroze organov pri sistemski sklerozi (SSC) niso znani, a čedalje očitneje se vpletajo signalne poti Toll-podobnih receptorjev (TLR) v patogenezo SSC. Pokazali smo izražanje, mehanizem delovanja in patogeno vlogo endogenih TLR aktivatorjev v koži bolnikov z SSC, kožnih fibroblastih in v modelih miših s fibrozo organov. Ravni tenascin-C so povišane v humanih vzorcih SSC kožnih biopsij, serumu, SSC fibroblastih in pri kožnih tkivih miši s fibrozo. Eksogeni tenascin-C stimulira kolagensko izražanje genov in miofibroblastno transformacijo preko TLR4 signalizacije. Miši brez tenascina-C kažejo na zmanjšano fibrozo kože in pljuč, in pospešeno resolucijo fibroze. Ti rezultati nakazujejo,da je tenascin-C lahko endogeni signal nevarnosti, povečan pri SSC, ki sproži TLR4-odvisno aktivacijo fibroblastov in s svojo prisotnostjo ovira resolucijo fibroze. Prekinitev te amplifikacijske zanke pri fibrozi bi bila lahko primerna strategija za zdravljenje SSC.
COBISS.SI-ID: 32739289
Tveganje hematoloških malignih bolezni v glavnem določajo genetsko ozadje, starost, spol, rasa in etnična pripadnost, geografska lokacija, izpostavljenost nekaterim kemikalijam in sevanju; skupaj z nedavno predlaganimi imunskih dejavnikov, kot so kronično vnetje, znižanje imunosti, avtoimunost in okužbe. Paradigmatski primeri vključujejo razvoj limfoma pri sindromu Sjogren in Hashimoto tiroiditis, želodčni MALT limfom in okužbe z bakterijo Helicobacter pylori, ali limfomi, povezani z okužbo z virusom Epstein Barr, humanim Herpes virus 8 (HHV 8) in levkemijo/virus limfoma 1 (HTLV- 1). Vedno več poročil kaže na povečano tveganje za limfom, zlasti na anaplastičnem veliko celicnemu (ALCL) tipu. Vsadki, še posebej tistih, ki so se uporabljali v preteklosti, izzovejo kronično stimulacijo imunskega sistema proti prostetičnemu materialu. To še posebej velja za gensko predispozirane gostitelje. Predlagamo, da poliklonska aktivacija povzroči monoklonalnost posebno pri tistih, ki so pod tveganjem, kar lahko pripelje do limfoma. Predlagamo, da so bolniki z vnetnim odzivom proti silikonskimi vsadki skrbno spremljani.
COBISS.SI-ID: 32283865
Oksidativni stres kot odgovor na okužbo ali sterilno poškodbo aktivira prirojeni imunski odziv. Ugotovili smo, da ekstracelularnih mehurčki (EV), izolirani iz plazme bolnikov z revmatoidnim artritisom ali izločeni iz celic izpostavljenih oksidativnemu stresu, vsebujejo oksidirane fosfolipide, ki stimulirajo celice, da izražajo TLR4, na način, odvisen od ko-receptorja MD -2. EV iz zdravih oseb ali rekonstruirani sintetični EV izpostavljeni omejeni oksidaciji pridobijo sposobnost spodbujanja-TLR4 izražanja celic, medtem ko podaljšana oksidacija to lastnost zavre. Poleg tega smo ugotovili, da 15-lipoksigenazno generirani hidro(pero)ksilirani fosfolipidi stimulirajo TLR4 izražajoče celice. Molekularno modeliranje kaže, da je mehanizem aktivacije TLR4 z oksidiranimi fosfolipidi v EV strukturno podoben tistemu od LPS. To je bilo podprto z eksperimenti, ki kažejo, da EV posredovana stimulacija celic potrebuje MD-2, da mutacije, ki zavirajo LPS vezave na TLR4 tudi inhibirajo stimulacijski učinek EV in da EV povzroča TLR4 dimerizacijo. Po drugi strani pa je analiza genske ekspresije profilov pokazala, da geni kodirajo faktorje, ki rešujejo vnetje so bolj obilno izraženi kot odgovor na EV kot odziv na LPS. Skupaj, ti podatki kažejo, da EV delujejo kot oksidativni stres, ki povzroča endogeni signal nevarnosti, ki je osnova za pomembno vlogo TLR4 pri vnetnih boleznih.
COBISS.SI-ID: 5706266
Za določitev pojavnosti trajne izgube vida v gigantocelicnem arteritisu (GCA) in stopnje GCA relapsov med zniževanjem zdravljenja z glukokortikoidi (GC). Prospektivna longitudinalna raziskava v enem revmatološkem centru v Sloveniji s sekundarno/terciarno dejavnostjo je potekala med septembrom 2011 in septembrom 2014. Vnaprej določeni klinični in laboratorijski testi so bili izvedeni na 12, 24, 48, 96 in 144 tednov po diagnozi. 68 bolnikov z GCA (72,1% žensk), z mediano (IQR) starosti 73.2 (67.3-76.1) let in trajanjem simptomov pred diagnozo z mediano (IQR) 30 (14-70) dni je bilo vključenih. 39 od 68 bolnikov je imelo simptome za manj kot 31 dni (14 (10-28) dni zgodnji GCA) in 29/68 vec kot 31 dni (90 (60-120) dni pozni GCA). 4 (5,9%) bolniki so imeli trajno izgubo vida (1 zgodnji GCA). Mediana (IQR) spremljanja je bila (IQR) 104 (53-126) tednov. GCA se je ponovil v 17/39 (43,6%) in 14/29 (48,3%) v zgodnjem in poznem GCA. Mediani (IQR) čas do prve ponovitve je bil 24,8 (13.6-46.5) tednov (zgodnji GCA 14 (13-34) tednov; pozni GCA 25 (22-48) tednov, P = 0,117), pri metil-prednisolon odmerku 6.0 (4.0-12.0) mg. Bolniki z relapsi so imeli bistveno višji nivo parametrov vnetja na izhodišču (vključno z ESR, CRP, serumskega amiloida A, haptoglobin in fibrinogen). Zgodnja GCA diagnoza in hitro GC zdravljenje zmanjša stopnjo trajne izgube vida v primerjavi s preteklimi bolniki, vendar brez vidnega vpliva na relapse, ki so jih napovedali visoki izhodiščni nivoji bioloških označevalcev vnetja.
COBISS.SI-ID: 32612569