Glavni cilj raziskovalnega programa je rešitev problema zvitja proteinov ('Protein folding problem'). Zvitje je proces pri katerem preide protein iz denaturiranega stanja v nativno konformacijo. Za manjše enodomenske proteine velja, da je v sekvenci amino kislin, iz katerih je protein sestavljen, vsebovana vsa potrebna informacija za izgradnjo nativne konformacije. Problem zvitja proteinov pa je poiskati ključ po katerem ta sekvenca določa tridimenzionalno strukturo nativne konformacije. To je eden največjih še nerešenih problemov v kemiji. Brez sposobnosti napovedovanja struktur proteinov z računalniki bo večina informacij v genomu človeka ostala še dolgo neizkoriščenih. Za rešitev problema zvitja proteinov je potrebno opredeliti naravo in določiti energetiko tistih nekovalentnih interakcij, ki so pomembne za stabilnost proteinov. Ugotovili smo, da je prosta energija solvatacije atomov glavne verige največji prispevek k energetiki proteina. Čeprav je že nekaj časa znano, da je prosta energija desolvatacije peptidne vezi (CO-NH) več kot 10 kcal/mol, se ta prispevek enostavno zanemarja. Razvili smo model elektrostatskega senčenja za konformacijske preference amino-kislinskih ostankov v proteinih ('electrostatic screening model of conformational preferences'- ESM). Pokazali smo, da se s tem modelom lahko pojasni neobičajna stabilnost konformacije alfa-vijačnice poli-alaninskih peptidov, pa tudi termodinamske beta preference v 'zinc-finger' proteinu. Model elektrostatskega senčenja napoveduje nastanek beta-struktur ('beta-strand') v denaturiranih proteinih tudi takrat, ko ni tvorbe beta-nagubanih ravnin. Z NMR spektroskopijo smo dokazali, da take beta-strukture obstajajo v denaturiranem proteinu ubiquitin. Te beta-strukture so manj fleksibilne kot ostali deli molekule. Pokazali smo tudi, da elektrostatsko senčenje določa NMR kemijske premike. Model elektrostatskega senčenja smo uspešno uporabili za napovedovanje tridimenzionalnih struktur na experimentih v slepem napovedovanju struktur proteinov (CASP; glej http://PredictionCenter. llnl.gov). Študij interakcij učinkovina-receptor omogoča vpogled v naravo in energetiko nekovalentnih interakcij. NMR spektroskopijo in molekularno modeliranje smo uporabili za študij interakcij in bioaktivnih konformacij novih cikličnih analogov angiotensina II in nepeptidnih AT1 antagonistov. Te učinkovine se uporabljajo za zdravljenje povišanega krvnega pritiska. Z uporabo metode 'SAR by NMR' ('Structure activity relationship by NMR') smo določili tudi bioaktivne konformacije majhnih ligandov DNA girase fragmenta B. Za študij solvatacije in denaturacije proteinov z vibracijsko spektroskopijo smo razvili novo metodo razgradnje serije spektrov na bazne spektre. Metodo smo razširili tudi na diferenčne spektre. Te metode smo uporabili za študij hidratacije govejega seruma albumina. Ugotovili smo, da so alfa-vijačnice hidratirane tudi v filmih z zelo nizko vsebnostjo vode. Pokazali smo tudi, da molekule sečnine ne motijo strukture vode. Zaradi te lastnosti sečnino ne moremo uvrščati med snovi, ki razgrajujejo strukturo vode ('structure breaker').