Nalaganje ...
Projekti / Programi vir: ARIS

Endokrini in genotoksični potencial inhibitorjev proteinskih kinaz: pomen za tveganja za okolje in zdravje ljudi

Raziskovalna dejavnost

Koda Veda Področje Podpodročje
1.03.00  Naravoslovje  Biologija   

Koda Veda Področje
B200  Biomedicinske vede  Citologija, onkologija, kancerologija 

Koda Veda Področje
1.06  Naravoslovne vede  Biologija 
Ključne besede
protirakava zdravila; toksičnost; motilci hormonskega sistema; genotoksičnost; QSAR, frarmacevtiki; ocena tveganja; toksikogenomika; ribe cebrice
Vrednotenje (pravilnik)
vir: COBISS
Raziskovalci (21)
št. Evidenčna št. Ime in priimek Razisk. področje Vloga Obdobje Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  35761  Andreja Eberl  Medicina  Raziskovalec  2017 - 2020  84 
2.  22616  dr. Tina Eleršek  Biologija  Raziskovalec  2017 - 2020  256 
3.  09892  dr. Metka Filipič  Biologija  Vodja  2017 - 2020  585 
4.  35432  dr. Darja Gramec Skledar  Farmacija  Raziskovalec  2017 - 2019  36 
5.  36321  dr. Klara Hercog  Biologija  Mladi raziskovalec  2017 - 2020  35 
6.  32036  dr. Martina Hrast  Farmacija  Raziskovalec  2017 - 2019  123 
7.  26496  dr. Žiga Jakopin  Farmacija  Raziskovalec  2017 - 2020  195 
8.  39201  dr. Maša Kenda  Farmacija  Mladi raziskovalec  2017 - 2020  34 
9.  29297  dr. Katja Kološa  Biologija  Raziskovalec  2017 - 2020  38 
10.  07802  dr. Tamara Lah Turnšek  Biologija  Raziskovalec  2019 - 2020  1.018 
11.  34200  dr. Matjaž Novak  Biologija  Raziskovalec  2017 - 2020  68 
12.  19317  dr. Lucija Peterlin Mašič  Farmacija  Raziskovalec  2017 - 2020  405 
13.  08519  dr. Marija Sollner Dolenc  Farmacija  Raziskovalec  2017 - 2020  651 
14.  24782  Monika Sonc  Medicina  Raziskovalec  2017 - 2020  237 
15.  39119  dr. Martina Štampar  Biologija  Mladi raziskovalec  2017 - 2020  87 
16.  32094  dr. Alja Štern  Varstvo okolja  Raziskovalec  2020  71 
17.  28334  dr. Tihomir Tomašić  Farmacija  Raziskovalec  2017 - 2020  369 
18.  37411  dr. Jana Tomc  Biokemija in molekularna biologija  Mladi raziskovalec  2017 - 2018  22 
19.  35763  Igor Virant  Medicina  Raziskovalec  2017 - 2020  42 
20.  52377  Taja Zore  Farmacija  Tehnični sodelavec  2019  13 
21.  20767  dr. Bojana Žegura  Biologija  Raziskovalec  2017 - 2020  339 
Organizacije (3)
št. Evidenčna št. Razisk. organizacija Kraj Matična številka Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  0105  Nacionalni inštitut za biologijo  Ljubljana  5055784  13.331 
2.  0302  ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA  Ljubljana  5055733000  15.365 
3.  0787  Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo  Ljubljana  1626973  17.530 
Povzetek
Morebitna tveganja zaradi ostankov zdravil v okolju predstavljajo pomemben problem tako za okoljske zakonodajalce, kot tudi farmacevtsko industrijo. Protirakava zdravila, zaradi svojega mehanizma delovanja spadajo med zelo nevarne snovi. Njihova prisotnost v okolju lahko privede do sistemskih učinkov na okoljske združbe, medtem, ko pri izpostavljenih ljudeh lahko pride do povečane pojavnosti raka in pojava reproduktivnih napak. Inhibitorji tirozinskih kinaz (TKI) so skupina protirakavih zdravil, ki so načrtovana za ciljano zdravljenje specifičnih vrst raka pri ljudeh. Tekom zadnjih 15 let poraba teh zdravil hitro narašča, pri tem pa so podatki o njihovem pojavljanju v okolju, njihovi ekotoksičnosti ter vplivih na ljudi izjemno pomanjkljivi, kar onemogoča ustrezno oceno tveganja.  V okviru projekta 7 OP EU CytoThreat smo odkrili, da TKI imatinib mesilat deluje genotoksično in vpliva na hormonski sistem, kar do sedaj ni bilo znano. Nameni predlaganega projekta so, da ocenimo porabo TKI, ki so v Sloveniji registrirani za zdravljenja raka, predvidimo pojavljanje v okolju ter ocenimo njihov genotoksični potencial ter potencial, da delujejo kot motilci hormonskega sistema. V prvi fazi bomo genotoksični potencial in potencial, da so TKI motilci hormonskega sistema predvideli s pomočjo najsodobnejših računalniških metod (QSAR in read across). V naslednji fazi bomo uporabili in vitro testni sitem z jetrnimi celicami rib cebric, da raziščemo genotoksično delovanje in E-screen MDA-kb2 and GH3.TRE–Luc teste za raziskave potencialnega hormonskega delovanja. (Eko)toksičnost izbranih TKI bomo v nadaljevanju proučevali na eksperimentalnem modelu z zarodki rib cebric (Danio rerio), ki se v toksikologiji vse bolj uveljavlja tudi za predvidevanje toksičnih učinkov pri ljudeh. Pri zarodkih rib cebric bomo za izbrane TKI določili letalne in subletalne učinke, da dobimo parametre (letalna koncentracija (LC)50, doza pri kateri ni opaženega škodljivega učinka (NOAEC)) potrebne za oceno tveganja za okolje in zdravje ljudi. Na modelu z zarodki rib cebric bomo izvedli tudi transkriptomske analize sprememb izražanja genov vpletenih v poti odziva na poškodbe DNA, metabolizma hormonov, celične proliferacije, apoptoze, spolnega razvoja in funkcij, hipotalamično-hipofizno-gonadna osi, rast in razvojno nevrotoksičnost. Namen je, da prepoznamo povezave med transkriptomskimi profili, koncentracijami in škodljivimi učinki, da bi identificirali molekularne biomarkerje izpostavljenosti in učinkov specifičnih skupin TKI, ki bodo uporabni kot diagnostični pokazatelji okoljske izpostavljenosti tej vrsti zdravil. Rezultati projekta bodo dali nova spoznanja o potencialnih tveganjih za okolje in zdravje ljudi zaradi ostankov TKI v okolju ter objektivne argumente za priporočila in zakonodajo, ki se nanaša na varovanje zdravja ljudi in okolja. Za dosego zastavljenih ciljev projektno skupino sestavljajo partnerji z ekspernimi znanji na področjih okoljske in genetske toksikologije, genomike in bioinfromatike (NIB), toksikologije, farmakologije in in silico napovednih metodologij (FFA) ter ocenjevanja pojavljanja ostankov teh zdravil v okolju na osnovi analiz uporabe (OI).
Pomen za razvoj znanosti
Novejše raziskave (Besse in sod. 2012, Kummerer in sod., 2016) in poročila (poročilo projekta CytoThreat) so izpostavili, da so TKI, zaradi vse večje uporabe pri zdravljenju raka, kot tudi nekaterih drugih resnih kroničnih bolezni, kot so na primer avtoimune bolezni, skupina farmacevtikov, ki jih je potrebno upoštevati kot onesnažila in je potrebno oceniti njihovo pojavljanje v okolju, ekotoksičnost in potencialno nevarnost za vodne organizme in zdravje ljudi. Poleg tega lahko povečano pojavljanje v okolju pričakujemo zaradi teka, ker je nekaterim TKI, kot je na primer imatinib mesilat potekla patentna zaščita in se na trgu pojavljajo kot generična zdravila, ki so cenejša in s tem pacientom tudi dostopnejša. Projekt se ne usmerja le na intrinzične genotoksične in hormonske lastnosti teh spojin, ampak tudi na njihove učinke pri koncentracijah relevantnih za izpostavljenost v okolju. Če je ta izpostavljenost dolgotrajna, lahko privede do izginjanja občutljivih populacij vodnih organizmov, medtem, ko izpostavljenost ljudi tem snovem lahko privede do resnih zdravstvenih problemov posebno bolj občutljivih populacij, kot so nosečnice in otroci. Poleg tega bodo podatki o intrinzični genotoksični in hormonski aktivnosti, ki do sedaj za TKI še ni bila sistematično raziskana, relevantni za razumevanje in predvidevanje stranskih učinkov pri zdravljenih pacientih. Z namenom identifikacije genotoksičnega in hormonskega potenciala TKI ter identifikacijo molekularnih biomarkerjev teh učinkov na osnovi toksikogenomskih pristopov, ki do sedaj še niso bili uporabljeni v ta namen, bodo rezultat projekta diagnostična orodja za predvidevanje škodljivih učinkov takšnih onesnažil na ekosisteme in zdravje ljudi zaradi genotoksičnega in hormonskega delovanja. S pridobitvijo podatkov o toksikoloških lastnostih in ključnih toksikoloških parametrov (LC50, NOAEC) bodo rezultati doprinesli izboljšanju postopkov na znanosti temelječega ocenjevanja tveganj za okolje in zdravje ljudi.
Pomen za razvoj Slovenije
Ostanki farmacevtikov v okolju so trenutno zelo “vroča” znanstvena tema, zato lahko pričakujemo, da bodo rezultati pomembni za različne družbenike, vključno z EU zakonodajnimi telesi, farmacevtsko industrijo in tudi za javnost. Projekt doprinaša k nacionalnim in EU politikam in strategijam, ki se nanašajo na varovanje zdravja ljudi in okolja, npr. k Evropskemu akcijskemu načrtu za okolje in zdravje ter k Okoljski in zdravstveni strategiji. V Sloveniji in v EU je zaščiti virov vode posvečena posebna pozornost, ki jo podpira Okvirna vodna direktiva (2000/60/EC). Izvajanje te direktive je odvisno od razpoložljivosti in kakovosti podatkov, ki so na voljo tistim, ki so zadolženi za upravljanje voda. Projekt bo podprl izvajanje vodne direktive s tem, da bo dal podatke o pojavljanju in učinkih TKI v vodnem okolju. Rezultati projekta bodo relevantni tudi za Direktivo o humani medicini /2004/27/EC) in lahko, v luči novih spoznanj, doprinesejo k njeni morebitni reviziji. V okviru Evropske kemijske zakonodaje REACH bo pomemben doprinos rezultatov projekta na področju »razvoja alternativnih metod za oceno nevarnosti različnih (kemijskih) substanc« prek identifikacije, ocene in potrditve napovednega potenciala in vitro testnih sistemov za napoved dolgodobnih in vivo posledice na osnovi zgodnjih bioloških in molekularnih markerjev.
Najpomembnejši znanstveni rezultati Zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati Zaključno poročilo
Zgodovina ogledov
Priljubljeno