Nalaganje ...
Projekti / Programi vir: ARIS

Okvare jedrnega transporta pri nevrodegenerativnih boleznih

Raziskovalna dejavnost

Koda Veda Področje Podpodročje
3.03.00  Medicina  Nevrobiologija   

Koda Veda Področje
B640  Biomedicinske vede  Nevrologija, nevropsihologija, nevrofiziologija 

Koda Veda Področje
3.01  Medicinske in zdravstvene vede  Temeljna medicina 
Ključne besede
Frontotemporalna demenca, amiotrofična lateralna skleroza, nevrodegeneracija, TDP-43, FUS, jedrni transport
Vrednotenje (pravilnik)
vir: COBISS
Raziskovalci (16)
št. Evidenčna št. Ime in priimek Razisk. področje Vloga Obdobje Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  37466  dr. Ana Bajc Česnik  Nevrobiologija  Mladi raziskovalec  2017 - 2020  17 
2.  24866  Samo Belavič Pučnik  Javno zdravstvo (varstvo pri delu)  Raziskovalec  2017 - 2020  88 
3.  37546  dr. Janja Božič  Medicina  Raziskovalec  2018 - 2020  30 
4.  15400  dr. Leja Dolenc Grošelj  Nevrobiologija  Raziskovalec  2017 - 2020  526 
5.  15639  dr. Gregor Gunčar  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2019 - 2020  266 
6.  21239  dr. Blaž Koritnik  Medicina  Raziskovalec  2017 - 2020  275 
7.  15121  dr. Lea Leonardis  Nevrobiologija  Raziskovalec  2017 - 2020  211 
8.  39147  dr. Mirjana Malnar  Nevrobiologija  Mladi raziskovalec  2017 - 2020  46 
9.  52439  Julija Mazej    Tehnični sodelavec  2018 - 2020  22 
10.  50784  dr. Miha Modic  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2017 - 2020  59 
11.  21397  dr. Helena Motaln  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2017 - 2020  208 
12.  51651  dr. Tina Vida Plavec  Biotehnologija  Mladi raziskovalec  2018 - 2020  52 
13.  15813  dr. Boris Rogelj  Nevrobiologija  Vodja  2017 - 2020  412 
14.  15600  mag. Maja Šimaga    Tehnični sodelavec  2017 - 2020 
15.  08780  dr. Janez Zidar  Nevrobiologija  Raziskovalec  2017 - 2020  407 
16.  15640  dr. Vera Župunski  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2017 - 2020  189 
Organizacije (3)
št. Evidenčna št. Razisk. organizacija Kraj Matična številka Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  0103  Univerza v Ljubljani, Fakulteta za kemijo in kemijsko tehnologijo  Ljubljana  1626990  23.426 
2.  0106  Institut "Jožef Stefan"  Ljubljana  5051606000  91.855 
3.  0312  Univerzitetni klinični center Ljubljana  Ljubljana  5057272000  77.903 
Povzetek
Amiotrofična lateralna skleroza (ALS) in frontotemporalna lobarna degeneracija (FTLD) sta dve skrajni fenotipski manifestaciji progresivne nevrodegenerativne bolezni. Ena glavnih patoloških značilnosti obeh bolezni je prerazporeditev RNA-vezavnih proteinov v citoplazemske agregate, kar kaže na napake v jedrnem transportu kot možen vzrok za nastanek ALS in FTLD. Pri približno 95 % bolnikov z ALS in 60 % bolnikov s FTLD se v citoplazmi kopiči protein TDP-43, zato boleznim pogosto pravimo tudi proteinopatije TDP-43. Vendar pa samo majhen delež agregatov nastane zaradi mutacije v genu za TDP-43. Raziskave na področju ALS in FTLD so usmerjene predvsem v ugotavljanje mehanizmov nastanka citoplazemskih agregatov, s čimer bi razumeli nastanek bolezni in lahko iskali zdravila zanju. Trenutno je znano le, da na pojav in razvoj ALS ter FTLD vplivajo spremembe v ravni izražanja TDP-43, njegovi lokalizaciji znotraj celice in hitrosti njegove razgradnje.   V okviru tega projekta bomo raziskovali patološko vlogo napačne lokalizacije proteinov TDP-43 in FUS pri spektru bolezni ALS/FTLD. S pomočjo novih protokolov za izolacijo in diferencialno proteomiko jeder živčnih celic iz posmrtnih tkiv pacientov bomo določili razlike med jedri zdravih in bolnih. Poleg tega bomo preverili, kakšne so razlike v vezavnih partnerjih obeh proteinov, ko sta nepravilno lokalizirana in agregirana. Ob tem bomo nadaljevali raziskave o fosforilaciji C-končnega tirozina v proteinu FUS za dokončen prikaz vpliva fosforilacije pri ALS in FTLD FUS-opatijah.   Projekt ima zastavljene tri cilje; vsak od njih naslavlja specifično vprašanje o patogenosti jedrnega transporta. 1. Spremembe v proteomu jedra živčne celice, povezane z boleznima. 2. Določitev vezavnih partnerjev proteinov TDP-43 in FUS v citoplazmi, v jedru in ko sta proteina agregirana. 3. Pomen fosforilacije in napačnega kopičenja proteina FUS pri boleznih.   S predlaganim projektom bomo postavili nove raziskovalne smernice z novim načinom določanja razlik v proteomu jeder živčnih celic in v FUS/TDP-43 interaktomu. Na enak način bomo določili tudi pomen fosforilacije proteina FUS.   S predlagano raziskavo bomo izboljšali razumevanje procesov omenjenih bolezni in tako pripomogli k učinkovitejšemu iskanju zdravil zanje. Pri tem je pomembno, da bomo uporabljali najsodobnejše raziskovalne pristope kot sta jedrna proteomika in določevanje interakcij med molekulami, ki bodo imeli veliko širši pomen za preučevanje osnovnih molekularnih procesov v jedru celice.   Tako vodja projekta kot mednarodni sodelavci imamo izkušnje s področja molekularnih mehanizmov ALS in FTLD, kar dokazujemo z nedavnimi vplivnimi znanstvenimi objavami. Bili smo tudi ena izmed prvih skupin, ki je opozorila na potencialno vlogo motenj jedrnega transporta pri teh boleznih, zato menimo, da zavzemamo zelo dobro izhodišče za izpeljavo predlagane raziskave.
Pomen za razvoj znanosti
ALS in FTLD sta zelo težki in zaenkrat neozdravljivi nevrološki bolezni. Nedavne ugotovitve, med njimi tudi naše, močno nakazujejo, da so za nastanek spektra teh bolezni odgovorne motnje v procesih jedrnega transporta. Tudi številne druge znanstvene objave kažejo na velik pomen procesov, povezanih z jedrnim transportom, pri razumevanju drugih kompleksnih bolezni in pri razvoju novih terapij. Zmanjšanje učinkovitosti jedrnega transporta je povezano tudi s staranjem. S predlagano raziskavo bomo izboljšali razumevanje procesov omenjenih bolezni in tako pripomogli k učinkovitejšemu iskanju zdravil zanje. Pri tem je pomembno, da bomo uporabljali najsodobnejše raziskovalne pristope kot sta jedrna proteomika in določevanje interakcij med molekulami, ki bodo imeli veliko širši pomen za preučevanje osnovnih molekularnih procesov v jedru celice. Tako vodja projekta kot mednarodni sodelavci imamo izkušnje s področja molekularnih mehanizmov ALS in FTLD, kar dokazujemo z nedavnimi vplivnimi znanstvenimi objavami. Bili smo tudi ena izmed prvih skupin, ki je opozorila na potencialno vlogo motenj jedrnega transporta pri teh boleznih, zato menimo, da zavzemamo zelo dobro izhodišče za izpeljavo predlagane raziskave.
Pomen za razvoj Slovenije
S staranjem prebivalstva postajajo nevrodegenerativne bolezni ena največjih groženj javnemu zdravstvu in gospodarstvu v svetovnem merilu. Raziskava England and Wales Office of National Statistics, opravljena z metodologijo Svetovne zdravstvene organizacije, je pokazala, da je v letu 2015 demenca postala poglavitni vzrok smrti v angliji (https://www.ons.gov.uk/peoplepopulationandcommunity/birthsdeathsandmarriages/deaths/bulletins/deathsregisteredinenglandandwalesseriesdr/2015). Navkljub intenzivnemu razvoju nevroznanosti v zadnje pol stoletja, zdravil, ki bi pomembno izboljšala potek katerekoli nevrodegenerativne motnje, še nismo odkrili. Pri teh boleznih so pogosto postavljene napačne diagnoze in zanesljivi zgodnji diagnostični testi, ki bi omogočili zdravljenje, še preden se razvijejo hujše okvare, ne obstajajo. Financiranje raziskav demence zelo zaostaja za vlaganji v druge resne bolezni, vendar pa se bodo stroški zdravljenja demence v naslednjih dvajsetih letih potrojili (World Alzheimer's Report 2010). Podaljševanje življenjske dobe na eni in upadanje natalitete na drugi strani kažeta, da bodo ekonomske omejitve še dodatno povzročile zmanjševanje obsega financiranja teh raziskav. Stroški zdravljenja se bodo ob tem povečevali, kar dolgoročno ni vzdržno. Države, kot sta ZDA in Velika Britanija, se tega problema zavedajo, zato kljub časom gospodarske nestabilnosti in recesije povečujejo financiranje raziskav na področju nevrodegeneracije. Tako so ZDA zvezni proračun, namenjen raziskavam demence, v letu 2016 povečale za 60 % in konec leta 2015 so v Veliki Britaniji oznanili, da bo Dementia Research Institute prejel 150 milijonov funtov za razvoj in inovacije pri boju z demenco. Epidemiološki in gospodarski podatki so zelo zaskrbljujoči, ne odražajo pa bremena nevrodegenerativnih bolezni za bolnike, skrbnike in svojce. Nevrodegenerativne bolezni upravičeno vzbujajo strah, ker vodijo v resno invalidnost in naložijo ogromno breme oskrbe. Bojazen stopnjuje zavedanje, da je pri razvoju demence vpletena dedna komponenta in da zato lahko zbolijo tudi drugi člani družine. Zmanjšano zavedanje, omejena gibljivost in spremenjeno vedenje so še posebno težavni. Prizadeta oseba izgubi neodvisnost in ima občutek, da je drugim v breme, kar vodi do depresivnih motenj, ki jih je pogosto težko zdraviti. Čeprav je ALS sorazmerno redka, je to ena najhujših bolezni. Je na primer najpogostejši razlog, da se ljudje v državah, kjer je evtanazija legalna, odločijo za prostovoljno skrajšanje življenja. Z zdravljenjem sicer lahko lajšamo simptome, vendar je ta učinek le začasen in nevrodegenerativne bolezni neusmiljeno napredujejo. Razvoj terapije, ki bi upočasnila ali preprečila napredovanje bolezni, je torej nujen. Napredek pri razumevanju molekularnih osnov teh bolezni bo omogočil razvoj novih vrst in načinov učinkovitega zdravljenja.
Najpomembnejši znanstveni rezultati Zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati Vmesno poročilo, zaključno poročilo
Zgodovina ogledov
Priljubljeno