Projekti / Programi
Novi izzivi folatne terapije v porodništvu in ginekologiji
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.05.00 |
Medicina |
Reprodukcija človeka |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B570 |
Biomedicinske vede |
Porodništvo, ginekologija, andrologija, reprodukcija, spolnost |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.02 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Klinična medicina |
prirojene razvojne nepravilnosti, folatni ciklus, polimorfizmi, celične linije, preeklampsija, preventivno jemanje folne kisline
Raziskovalci (18)
Organizacije (2)
Povzetek
Prirojene razvojne nepravilnosti in neželeni izidi nosečnosti predstavljajo velik javno-zdravstveni problem, saj imajo dolgotrajen vpliv na zdravje in kvaliteto življenja prizadetih otrok in njihovih staršev. Motnje in spremembe v metabolizmu folatov so najpomembnejši potencialni dejavnik tveganja za najpogostejše prirojene razvojne nepravilnosti, kot so napake nevralne cevi (NTD), orofacialne shize (OFC) in prirojene srčne napake (CHD), povezai pa so tudi z nekaterini zapleti nosečnosti kot je pre-eklampsija. Vzrok omenjenih stanj je lahko povišan nivo homocisteina in motnje v metilaciji (posebno v metilaciji DNA v okviru epigenetske regulacije ekspresije genov).
Na metabolizem folata in koncentracijo biološke aktivne oblike folata, 5-Me-THF, močno vplivajo genski polimorfizmi encimov v presnovni poti folatov. Posledica polimorfizmov je prizadet remetilacijski cikel, sinteza molekule DNA in metabolizem aminokislin. Povprečna encimska aktivnost pri nosilcih mutiranih alelov je med 50-60 %, lahko pa je znižana celo za 70 %.
Od leta 1997 porodničarji in ginekologi vsem nosečnicam v Sloveniji v prvem trimesečju nosečnosti redno svetujemo jemanje dodatkov folatov, z namenom zmanjševanja tveganja za pojav NTD. Hkrati vemo, glede na zadnjo slovensko analizo, da je pravilno preventivno jemalo folno kislino samo 19 % nosečnic.
Namen projekta je oceniti vpliv različnih oblik in formulacij folne kisline v raznolikih genetskih ozadjih folatno metioninskega cikla na folatni status, izide nosečnosti ter učinkovitost preprečevanja anti-folatnih učinkov nekaterih zdravil.
Uvesti želimo individualizirano obravnavo žensk v času načrtovanja in same nosečnosti s ciljem izboljšanja zdravja matere ter izidov nosečnosti.
Projekt ima 3 cilje, ki jih bodo realizirani v 8 delovnih sklopih (DS). Za dosego zastavljenih ciljev, bomo uporabili več različnih raziskovalnih pristopov (družinske in retrospektivne študije) in raziskovalnih modelov (celične linije, zdravi posamezniki, bolniki z OFC, CHD in pre-eklampsijo ter in silico modele).
CILJ 1. Odkrivanje vpliva različnih oblik folata na folatni status glede na genetsko pogojene razlike v folatno metioninskem ciklu:
1. DS 1. Raziskave in silico – Kohorta estonskega genomskega centra
2. DS 2. Raziskave in vitro na limfoblastoidnih celičnih linijah
3. DS 3. Raziskave in vivo na zdravih posameznikih
CILJ 2. Vpliv genetskih sprememb v folatno metioninskem ciklu na izide nosečnosti:
1. DS 1. Primerjava zdrave in prizadete nosečnosti pri materah otrok s CHD ali OFC
2. DS 2. Študija družin s CHD in OFC
3. DS 3. Retrospektivna študija vpliva genetskih sprememb v folatno metioninskem ciklu na pojavnost PE ter z njo povezanih posledic za otroka
CILJ 3. Študije interakcij med zdravili in folatnimi pripravki:
1. DS 1. Preučevanje vpliva različnih formulacij folatov na anti-folatni učinek modelnih zdravil
2. DS 2. Preučevanje vpliva različnih formulacij folatov na anti-folatni učinek modelnih zdravil v odvisnosti od genotipov relevantnih encimov folatnega cikla
Prednost predlaganega projekta je v translacijskem pristopu k raziskavam, sledimo principu prenosa dognanj iz laboratorija do pacienta in v obratni smeri prenos kliničnega problema v bazične raziskave. Načrtovane raziskave zajemajo realno problematiko prepoznavanja in preprečevanja bolezenskih stanj, oblikovanje znanstvenih in kliničnih pristopov, njihovo reševanje in vračanje rezultatov in dognanj v zdravstveno prakso.
Projekt bo izvedla interdisciplinarna skupina, ki je uspešno sodelovala že v predhodno zaključenih projektih. Projektna skupina, ki vključuje strokovnjake Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana in Fakultete za farmacijo Univerze v Ljubljani, zagotavlja visoko znanstveno relevantnost in izpolnitev ambiciozno zastavljenih ciljev.
Pomen za razvoj znanosti
Razvojne napake povezane s presnovo folatov so relativno pogoste in dobro raziskane, kljub temu pa je njihova etiologija še vedno nejasna, kar posledično onemogoča njihovo učinkovito preprečevanje.
Raziskave so velikokrat razdrobljene in manjka povezovanje med bazičnimi in kliničnimi raziskovalci. Prednost predlaganega projekta je v translacijskem pristopu k raziskavam, sledimo principu prenosa dognanj iz laboratorija do pacienta in v obratni smeri prenos kliničnega problema v bazične raziskave.
S tesnejšim povezovanjem bazičnih raziskovalcev v laboratorijih in klinikov bomo s translacijskim pristopom povečali razumevanje izzivov vseh vpletenih v translacijski verigi – od potreb nosečnice do zahtevnosti zapletenih celičnih modelov v bazičnem raziskovalnem laboratoriju. Z doslednim vpeljevanjem principov translacijskih raziskav bomo zvišali usposobljenost raziskovalno-razvojnega osebja in njihovo inovativnost.
In vitro študije na celičnih linijah z različnimi kombinacijami genotipov v genih folatnega cikla bodo omogočile bazične raziskave na področju bioloških mehanizmov, ki vodijo v pojav nekaterih razvojnih nepravilnosti in bolezni.
Projekt predstavlja nadaljevanje raziskav programske skupine z močnim poudarkom na medsebojnem sodelovanju in izmenjavi informacij/izkušenj med bazičnimi raziskovalci in kliniki pri razvoju in uporabi novih »State-of-the-art« modelov. S projektnim povezovanjem s programskimi skupinami se krepi znanstvena moč zaradi sinergističnega delovanja ob hkratni komplementarnosti tako ekspertiz kot raziskovalnih in strokovnih področij.
Načrtovane raziskave zajemajo realno problematiko prepoznavanja in preprečevanja bolezenskih stanj, oblikovanje znanstvenih in kliničnih pristopov, njihovo reševanje in vračanje rezultatov in dognanj v zdravstveno prakso.
Projekt je pomemben za razvoj medicinskih in farmacevtskih ved (perinatologije, embriologije, razvoj zdravil, farmacevtske skrbi), za vzgojo strokovnjakov ter izboljšanje zdravstvenega stanja v Sloveniji.
Projekt bo izvedla interdisciplinarna skupina, ki je uspešno sodelovala že v predhodno zaključenih projektih. Projektna skupina, ki vključuje strokovnjake Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana in Fakultete za farmacijo Univerze v Ljubljani, zagotavlja visoko znanstveno relevantnost in izpolnitev ambiciozno zastavljenih ciljev.
Pomen za razvoj Slovenije
Stopnja razvitosti in življenjski standard neke države se med drugim ocenjuje tudi po preživetju novorojencev. Prirojene razvojne motnje so najpogostejši vzrok smrti otrok v prvem letu življenja. Med najpogostejše razvojne motnje spadajo tiste povezane z metabolizmom folatov: prirojene srčne okvare, okvare nevralne cevi in orofacialne shize. Študije kažejo, da se omenjene motnje pogosteje pojavljajo v nižjih socialnoekonomskih slojih. Srčne okvare in okvare nevralne cevi močno vplivajo na preživetje, orofacilane shize pa na kvaliteto življenja prizadetih otrok.
Hkrati vemo, glede na zadnjo slovensko analizo, da je pravilno preventivno jemalo folno kislino samo 19 % nosečnic.
Identifikacija potencialnih genetskih označevalcev, povezanih z znižanim statusom folata, bi omogočila napovedovanje stopnje tveganja za razvoj prirojenih nepravilnosti, ki so povezane s presnovo folatov. To pomeni obetavno možnost za znižanje incidence NTD, CHD in OFC ter izboljšanje izidov nosečnosti. Naši rezultati bi lahko omogočili bolj učinkovito odkrivanje žensk s povečanim tveganjem za pojav razvojnih nepravilnosti pri plodu, katerim bi zdravniki pred zanositvijo in v sami nosečnosti lahko priporočili jemanje višjega dnevnega odmerka folne kisline ali pa ustrezne metilrane oblike.
Preprečevanje nastanka omenjenih okvar bo zmanjšalo tudi ekonomsko breme zdravljenja prizadetih otrok. Rezultati mednarodnih ekonomski analiz namreč kažejo, da so stroški celostne zdravstvene oskrbe v prvem letu otrokovega življenja tudi do 30.000 evrov višji za otroka z okvaro nevralne cevi kot za zdravega otroka.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Vmesno poročilo,
zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Vmesno poročilo,
zaključno poročilo
