Nalaganje ...
Projekti / Programi vir: ARIS

Novi pristopi za boljša biološka zdravila

Raziskovalna dejavnost

Koda Veda Področje Podpodročje
1.07.00  Naravoslovje  Računalniško intenzivne metode in aplikacije   

Koda Veda Področje
B000  Biomedicinske vede   

Koda Veda Področje
1.01  Naravoslovne vede  Matematika 
Ključne besede
biološka zdravila, zdravljenje raka, utišanje Fc regije, molekulsko modeliranje, presajevanje zank, ProBiS, lokalno strukturno prileganje, CHARMM
Vrednotenje (pravilnik)
vir: COBISS
Raziskovalci (19)
št. Evidenčna št. Ime in priimek Razisk. področje Vloga Obdobje Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  15395  dr. Aleš Belič  Sistemi in kibernetika  Raziskovalec  2017 - 2018  323 
2.  25434  dr. Urban Bren  Kemija  Raziskovalec  2017 - 2020  365 
3.  02287  dr. Milan Hodošček  Kemija  Raziskovalec  2017 - 2020  281 
4.  06734  dr. Dušanka Janežič  Računalniško intenzivne metode in aplikacije  Raziskovalec  2017 - 2020  500 
5.  36794  dr. Martin Klvana  Biotehnologija  Raziskovalec  2018 - 2020  11 
6.  25435  dr. Janez Konc  Računalniško intenzivne metode in aplikacije  Vodja  2017 - 2020  233 
7.  39116  Matija Kuclar  Nevrobiologija  Mladi raziskovalec  2017 - 2018 
8.  16361  dr. Tanja Kunej  Živalska produkcija in predelava  Raziskovalec  2017 - 2020  913 
9.  18355  dr. Drago Kuzman  Fizika  Raziskovalec  2017 - 2018  64 
10.  23473  dr. Ljerka Lah  Biotehnologija  Raziskovalec  2017 - 2018  60 
11.  37452  dr. Samo Lešnik  Farmacija  Raziskovalec  2017 - 2018  57 
12.  37364  dr. Jaka Marušič  Kemija  Raziskovalec  2017 - 2018 
13.  20681  dr. Barbara Podobnik  Farmacija  Raziskovalec  2017 - 2018  62 
14.  36416  dr. Aleksandar Popadić  Računalniško intenzivne metode in aplikacije  Mladi raziskovalec  2017 - 2018  20 
15.  19037  dr. Matej Praprotnik  Računalniško intenzivne metode in aplikacije  Raziskovalec  2017 - 2020  323 
16.  50950  dr. Martin Rozman  Kemija  Raziskovalec  2018 - 2020  43 
17.  35381  dr. Jurij Sablić  Računalniško intenzivne metode in aplikacije  Raziskovalec  2017 - 2020  29 
18.  38409  Eva Španinger  Kemija  Raziskovalec  2017 - 2020  12 
19.  26574  dr. Matjaž Vogelsang  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2017 - 2018  41 
Organizacije (5)
št. Evidenčna št. Razisk. organizacija Kraj Matična številka Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  0104  Kemijski inštitut  Ljubljana  5051592000  20.957 
2.  0258  Lek farmacevtska družba d.d.  Ljubljana  1732811  8.436 
3.  0481  Univerza v Ljubljani, Biotehniška fakulteta  Ljubljana  1626914  66.295 
4.  0794  Univerza v Mariboru, Fakulteta za kemijo in kemijsko tehnologijo  Maribor  5089638012  13.112 
5.  2790  Univerza na Primorskem, Fakulteta za matematiko, naravoslovje in informacijske tehnologije  Koper  1810014009  17.671 
Povzetek
Biološka zdravila se vedno bolj uveljavljajo v medicini kot nadomestek klasičnih sinteznih zdravil. Pod pojmom biološka zdravila razumemo vsa zdravila pridobljena iz bioloških virov (na primer tudi kri in krvne izdelke), v ožjem smislu pa predvsem rekombinantne terapevtske proteine. Najbolj znan primer so monoklonska protitelesa na osnovi imunoglobulina G1 (IgG1), ki se zadnje desetletje vedno več in vedno bolj uspešno uporabljajo tudi za zdravljenje raka. Prednost uporabe monoklonskih protiteles pred klasičnimi citostatiki je v njihovi specifični vezavi na tarčne proteine, ki jih rakave celice izražajo v večji meri kot nerakave. Aktivacija s protitelesi povzročene celično posredovane citotoksičnosti (angl. »antibody dependent cell mediated cytotoxicity”; ADCC) in s komplementom povzročene citotoksičnosti (angl. »complement dependent cytotoxicity«; CDC) je pogosto zaželena lastnost terapevtskih protiteles, vendar obstajajo primeri protiteles, pri katerih je zaželeno, da do aktivacije te imunske funkcije ne pride. Tipičen primer zdravila, pri katerem udeležba ADCC in CDC ni zaželena, je biološko zdravilo ipilimumab. Ipilimumab je monoklonsko protitelo IgG1, ki se uporablja za zdravljenje melanoma, vrste kožnega raka. Ipilimumab aktivira imunski sistem - citotoksične T limfocite, tako da se veže na protein citotoksični T-limfocitni antigen-4 in prek te vezave izklopi zaviralni mehanizem, kar omogoči T-limfocitom citotoksično delovanje na rakave celice. Ipilimumab prek svoje Fab regije torej deluje kot aktivator citotoksičnih T-limfocitov, ki nato uničijo rakave celice. Udeležba ADCC in CDC, posredovana z Fc regijo, pri tem ni potrebna za funkcijo, in je znan povzročitelj stranskih učinkov tega zdravila. Eden hujših je vnetje hipofize (hipofizitis). Ugotovili so, da je za nastanek hipofizitisa kriva vezava ipilimumaba na del komplementa 1q in levkocitne Fcγ receptorje, zaradi česar pride do aktivacije omenjene vnetne kaskade. Cilj raziskave bo preprečiti vezavo ipilimumaba na Fcγ receptorje in del komplementa 1q, ki povzročata neželeno citotoksičnost tega biološkega zdravila, z novim računalniškim pristopom. Naš pristop se bo razlikoval od do sedaj uporabljanih metod, na primer uvedbe točkovnih mutacij posameznih aminokislin v tem, da bomo zamenjevali večje elemente proteinske strukture dolžine od nekaj do okoli 10 aminokislin, na primer zanke, ki že obstajajo in so skozi evolucijo preizkušeno stabilne v drugih proteinih. Prednost naše metode bo, da bodo načrtovane mutante pridobile nove lastnosti, hkrati pa bodo ohranile stabilnost in ne bodo imunogene. Načrtovane mutante bomo nato eksperimentalno ovrednotili in vitro ter in vivo. Cilj raziskave bo tudi nov računalniški pristop za modulacijo funkcije terapevtskih proteinov. Novi pristop bo nadgradnja ProBiS algoritma in ProBiS spletnih strežnikov za napovedovanje vezavnih mest in ligandov proteinov, odkrivanje novih zdravilnih učinkovin in napovedovanje stranskih učinkov zdravil. ProBiS je dobro sprejet v znanstveni skupnosti in je široko uporabljan v raziskovalnih skupinah, ki se ukvarjajo z razvojem novih zdravilnih učinkovin. Naš novi pristop bo omogočal presajanje delov strukture proteina - akceptorja s podobnimi deli strukture iz proteinov donorjev na osnovi ProBiS algoritma, ki omogoča odkrivanje lokalno podobnih strukturnih vzorcev fizikalno-kemijskih lastnosti na površinah proteinov. Donorje bomo izbirali med človeškimi proteini iz Protein Data Bank. Naš cilj je terapevtski protein spremeniti tako, da bo pridobil želene lastnosti donorja, to je, da se na primer ne bo vezal na Fcγ receptorje, hkrati pa bo stabilen in ne bo imunogen. Računalniški pristop bomo razvili in umerili ter prvikrat uporabili na terapevtskem proteinu - ipilimumab - monoklonskem protitelesu na osnovi človeškega IgG1, ki se uporablja za zdravljenje melanoma, pa tudi drugih rakov. Orodja bodo prosto dostopna širši raziskovalni skupnosti in bodo omogočala načrtovanje proteinov z novimi želenimi last
Pomen za razvoj znanosti
Razvili bomo izviren pristop za načrtovanje terapevtskih proteinov z izboljšanimi lastnostmi. Izvirnost razvitega pristopa bo v novem načinu identifikacije preizkušenih elementov proteinskih struktur, ki bodo uporabljene v novem okolju z novo funkcijo. Izvirna bo uporaba novega pristopa na CH2 podenoti Fc regije IgG1 za utišanje interakcij z Fc? receptorji, kar doslej še ni bilo preizkušeno. Razviti pristop bomo umerili in uporabili za razvoj monoklonskih protiteles za zdravljenje raka z manj stranskimi učinki. Rezultat tega projekta bodo izboljšana biološka zdravila za zdravljenje raka z manj stranskimi učinki. Sodelovanje z Lek d.d. nam bo omogočilo ne le znanstveno študijo, temveč tudi potencialno komercializacijo naših rezultatov. Rezultat bodo prosto dostopna in splošno uporabna računalniška orodja za načrtovanje mutant terapevtskih proteinov. Razvita orodja bodo uporabna na različnih proteinih, ne le na IgG protitelesih. Pričakujemo patente in publikacije v najboljših znanstvenih revijah; združili bomo nove računalniške metode z novim eksperimentom na zelo relevantnem in aktualnem problemu – zdravljenju raka - kar bo dalo našim rezultatom velik pomen.
Pomen za razvoj Slovenije
Podobna biološka zdravila in izboljšana biološka zdravila predstavljajo najhitreje rastoči segment v farmacevtski industriji; v letu 2013 je znašal svetovni trg za podobna biološka zdravila 19 milijard USD, pričakuje se, da bo znašal v letu 2020 že 100 milijard USD. Zato smo priča pospešenim vlaganjem v področje bioloških zdravil. Slednja predstavljajo veliko priložnost tudi za Slovenijo. Slovenija je skupaj s Sandozom v prednosti pred številnimi razvitimi državami. Verjamemo, da je razvoj bioloških zdravil, ki se je začel s sodelovanjem med Kemijskim inštitutom in Lekom, primer zgodbe o uspehu, ki jo želimo graditi naprej. Lek Biofarmacevtika, locirana v Mengšu, je eden od štirih glavnih biofarmacevtskih razvojnih in proizvodnjih centrov znotraj Sandozove biofarmacevtike in je znotraj Sandoza prepoznana kot center odličnosti za celične kulture, center odličnosti za PEGilacijo v skupini Novartis in center odličnosti za razvoj bioloških procesov. Je edini industrijski center za rekombinantno biotehnologijo v Sloveniji. V Mengšu je lociran tudi globalni center odličnosti za bioinformatiko. Z Lek Biofarmacevtiko že več let intenzivno sodelujemo na modeliranju in načrtovanju bioloških zdravil. Z našimi pristopi za lokalno prileganje proteinov ProBiS in orodjem za molekulske simulacije CHARMM, ki ga tudi sorazvija član raziskovalne skupine, smo že načrtovali mutante biološkega zdravila z izboljšanimi lastnostmi in simulirali obnašanje načrtovanih bioloških zdravil. Imamo tudi že obetavne začetne eksperimentalne rezultate. Vodja je v zadnjih dveh letih vodil in uspešno zaključil tri industrijske projekte z Lek Biofarmacevtiko. Glede na globalno stanje v segmentu bioloških zdravil je očitno, da je področje računalniškega modeliranja in simulacij v procesu načrtovanja bioloških zdravil relativno slabo razvito. Delno je to posledica velike kompleksnosti razvoja bioloških zdravil, ki zahteva sintezo znanja molekularne biologije, genskega inženiringa, sistemske biologije, analitike, računalniškega modeliranja itd. V Sloveniji imamo posamezne gradnike razvite na vrhunskem nivoju. Verjamemo, da je z njihovo integracijo to za Slovenijo nišna priložnost in da biofarmacevtski panogi ponudimo orodja, ki bodo omogočala inovativni razvoj izboljšanih bioloških zdravil. Glede na to, da je lahko vrednost razvoja bioloških zdravil nekaj milijard USD, predstavljajo v tem projektu predlagani novi računalniški pristopi za razvoj izboljšanih bioloških zdravil možnost za velike prihranke.
Najpomembnejši znanstveni rezultati Vmesno poročilo, zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati Vmesno poročilo, zaključno poročilo
Zgodovina ogledov
Priljubljeno