Projekti / Programi
Nove protitumorne učinovine napetostno odvisnih kalijevih kanalov hEag1 in njihova validacija v limfomih
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.09.00 |
Naravoslovje |
Farmacija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B740 |
Biomedicinske vede |
Farmakološke vede, farmakognozija, farmacija, toksikologija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.01 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Temeljna medicina |
rak, ether-a-gogo kalijev kanal (Eag, Kv1.10); protirakave spojine vodnice; računalniško podprto načrtovanje novih učinkovin; farmacevtska kemija
Raziskovalci (16)
Organizacije (2)
Povzetek
Rak ostaja pomemben vzrok smrtnosti in gospodarskih izgub v svetu. Ne-Hodgkinov limfom (NHL) sodi med 10 najpogostejših oblik raka v EU in ima slabo prognozo s trenutnimi terapevtskimi možnostmi. NHLs so zelo heterogena skupina motenj, ki obsegajo nekaj zelo agresivnih podtipov, brez standardne terapije. Tudi posameznike, ki so zboleli za difuznim B-celičnim limfomom, ki je najpogostejši tip NHL v zahodnem svetu, je mogoče pozdraviti le v dveh tretjinah primerov. Za boljši pristop k zdravljenju raka, obstaja stalna potreba po odkrivanju novih generacij protirakavih učinkovin ter proučevanju novih že neraziskanih tarč za protirakave učinkovine.
Ti razlogi povdarjajo potrebo po razvoju novih terapevtskih strategij za zdravljenje rakavih obolenj. Proučevanje novih razredov tarč za protirakave učinkovine z novimi mehanizmi delovanja ponuja odlične možnosti za odkrivanje novih učinkovin za zdravljenje NHL. Ciljanje napetostno odvisnih kalijevih kanalov hEag1 pri raku predstavlja enega od najbolj vznemirljivih nedavnih napredkov v biologiji raka. Poleg tega lahko kombinirana modulacija dveh ali več izbranih rakavih tarč (npr. inhibitorji hEag1 v kombinaciji z znanimi protirakavimi učinkovinami) povzroči sinergistične protirakave učinke, ki še niso bili odkriti. Projekt je zasnovan s ciljem razširiti tarčni prostor za protirakavo terapijo s ciljanjem na neraziskane tarče z novimi mehanizmi delovanja: napetostno odvisne kalijeve kanale hEag1.
Cilj Projektnega konzorcija je odkriti nove selektivne nizkomolekularne zaviralce hEag1 z metodami načrtovanja novih učinkovin in originalno platformo za vrednotenje elektrofiziološkega in protirakavega delovanja novih zaviralcev hEag1. Predlagani Projekt je interdisciplinarni raziskovalni projekt, ki zajema vse korake in stopnje odkrivanja novih protirakavih spojin vodnic. Ti vključujejo: razumevanje genetskih in bioloških osnov rakavih bolezni, načrtovanje novih spojin vodnic, kemijsko sintezo, inovativno farmakološko ovrednotenje novih zaviralcev ter optimizacijo spojin hitov v spojine vodnice. Najpomembnejši cilj je odkriti prve spojine vodnice (first-in-class leads) za hEag1 ionske kanale in razširiti terapevtske možnosti za zdravljenje NHL.
Večino napredka v biologiji rakave tarče hEag1 in njihovih novih modulatorjev so dosegle akademske in raziskovalne ustanove, ki so del predlaganega Projektnega konzorcija. Razvoj novih hEag1 zaviralcev kot novih spojin vodnic za NHL, ki še ni bilo vključeno v projekte v farmacevtski industriji, že obstaja v Evropi, vendar je precej razpršeno v različnih evropskih raziskovalnih institucijah. Da bi premostili to vrzel in ustvarili veliko inovativno silo za specifično odkrivanje novih protirakavih spojin vodnic, smo zasnovali interdisciplinarni raziskovalni projekt, ki vključuje vse faze odkrivanja novih spojin vodnic proti raku.
Konzorcij je sestavljen iz dveh odličnih akademskih partnerjev: Univerze v Ljubljani in KU Leuven, s svetovno priznanimi eksperti s področij farmacevtske kemije, farmakologije in toksikologije ter treh svetovno znanih inštitutov za proučevanje raka: Nacionalnega Inštituta za Biologijo (Slovenija), Institute of Oncology Research (Švica) in Max Planck Inštituta za eksperimentalno medicino (Nemčija), ki bodo vključevali biološke, genomske in molekularne pristope s translacijskimi študijami pri limfoidnih tumorjih. Ker bo delo potekalo v svetovno priznanih evropskih raziskovalnih ustanovah, ki imajo vsa znanja potrebna za odkrivanje novih protirakavih spojin vodnic, bo to privedlo do medicinsko relevantnih raziskav in prenosov rezultatov v prakso. Predlagani multidisciplinarni projekt bo zanimiv za farmacevtsko industrijo.
Pomen za razvoj znanosti
Rak ostaja eden od vodilnih vzrokov smrti v svetu in ena od glavnih omejitev trenutno dostopnih terapij za zdravljenje raka je rezistenca na znana protirakava zdravila. V zadnjih letih je veliko pozornosti pritegnil perspektiven koncept ciljanja na rakavo tarčo napetostno odvisne kalijeve kanale. Napetostno odvisni kalijevi ionski kanali hEag1 so postali klinično pomembna rakava tarča, zaradi pomembnega dejstva, da so hEag1 ionski kanali povečano izraženi v več kot 70% vseh preiskovanih tumorjih, v nasprotju pa so pri zdravih posameznikih prisotni izključno samo v centralnem živčnem sistemu.
Projektna platforma prinaša prepoznavne elemente inovativnih vidikov in izvirnosti na področju odkrivanja novih protirakavih spojin vodnic: (i) Validirani in selektivni 3D farmakoforni model za hEag1 bomo uporabili za iskanje spojin hitov in študije optimizacije hitov do spojin vodnic. (ii) Ena od ključnih prednosti projekta je originalna platforma za testiranje protirakave aktivnosti novih spojin. (iii) Koncept ciljanja napetostno odvisnih kalijevih ionskih kanalov hEag1 pri raku je eden najbolj vznemirljivih nedavnih napredkov v biologiji raka. Prof. Luis Pardo (partner v projektu) je bil prvi raziskovalec, ki je dokazal terapevtski potencial zaviralcev hEag1 pri raku. (iv) Cilj ambicioznega interdisciplinarnega projekta, je odkriti »first-in-class” spojine vodnice za izbrano rakavo tarčo, ki bodo omogočale nove pristope zdravljenje ne-Hodgkinovega limfoma (NHL).
Medtem ko je projekt zasnovan na trdnih temeljih, odkritje novih spojin vodnic zahteva sinergistična strokovna znanja s področij biologije raka, farmacevtske kemije, toksikologije in farmakologije. Na posameznih raziskovalnih inštitucijah v EU je stežka najti vse strokovno znanje, zato predlagani Projekt daje rešitev za eno od glavnih pomanjkljivosti pri odkrivanju novih spojin vodnic; in sicer razpršeno strokovno znanje po Evropi. Ker bo raziskovalno delo potekalo v svetovno znanih evropskih institucijah, ki bodo pokrivale vse zgodnje stopnje odkrivanja novih učinkovin, bo to rezultiralo v medicinsko relevantnih raziskavah in prenosu rezultatov v prakso. Projekt torej ni samo inovativen, izviren in aktualen, temveč tudi medicinsko relevanten.
Rezultati originalnega raziskovalnega Projekta bodo nove protirakave spojine vodnice za aktualno in še neraziskano rakavo tarčo hEag1 in njena validacija pri tumorjih limfoma, kot nov potencialni način za zdravljenje limfomov. Kombinacija odličnih partnerjev v predlaganem projektu bo okrepila inovativne raziskave, sodelovanja ter omogočila prenos znanja in izkušenj med dvema univerzama in tremi svetovno priznanimi inštituti ter dodatno izboljšala konkurenčnost partnerjev v Projektu na zelo konkurenčnem svetovnem trgu. Pričakujemo, da bodo nove spojine vodnice za zdravljenje NHL, tehnologije in koncepti, ki bodo rezultat predlaganega Projekta zanimivi za farmacevtska podjetja. Skupna kakovost raziskav in inovacij bo pozitivno prispevala k konkurenčnosti in rasti Evrope.
Pomen za razvoj Slovenije
Cancers remain one of the leading causes of death worldwide, and one of the main limitations of current anticancer therapies involves chemo-resistance to known anticancer drugs. The perspective concept of targeting voltage gated potassium ion channels as cancer target has gained considerable attention in the last years. Voltage-gated potassium ion channel hEag1 has earned its clinical relevancy as a potential target in cancer research by the remarkable observation that, in sharp contrast to its almost non-existing extra neural expression in native tissues, abundant hEag1 expression has been reported in over 70% of tumours investigated.
The Project platform brings distinctive elements of innovative aspects and originality to anticancer lead discovery: (i) The concept of targeting voltage-gated potassium ion channels hEag1 in cancer is one of the most exciting recent advances in Cancer Biology. The Prof. Luis Pardo Lab (partner in this project) pioneered this novel research field, and was the first to show therapeutic potential of hEag1 inhibitors in cancer. (ii) Validated and selective 3D pharmacophore model for hEag1 will be used for hit finding and hit-to-lead optimisation studies of new hEag1 inhibitors. (iii) One of the key strengths of the Project is the original platform for testing anticancer potential of new hEag1 inhibitors. (iv) The ambitious interdisciplinary project proposed herein aims to discover first-in-class leads for the hEag1 cancer target, to enable new treatment options of non-Hodgkin Lymphoma and other cancers.
While the project stands on solid ground, the discovery of new leads requires combined expertise in cancer biology, medicinal chemistry, toxicology and pharmacology. As there is hardly enough expertise in any single area of the Europe, proposed Project addresses one of the major drawbacks in the discovery of new leads; namely, the scattered expertise around Europe. As the work will be performed within word-class European institutions that cover all of the important aspects of lead discovery, this will result in medically relevant research and in translation of the results into practice. Thus, the Project is not only innovative, original and timely, but also medically relevant.
The results of this research Project will be new anticancer leads for emerging and unexplored cancer target hEag1, and its validation in lymphomas tumours. In addition, the goal is also to find new combinations (e.g., new hEag1 inhibitors and known anticancer drugs), which might lead to synergistic effects that have not yet been discovered.
A combination of excellent partners in the proposed Project will strengthen the innovative activities and enhance the cooperation and knowledge and expertise transfer between two universities and three world-renowned institutes. It can be expected that new anticancer leads and concepts that will result from the proposed Project will be welcomed by drug research companies.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Vmesno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
