Projekti / Programi
Fazni prehodi v sistemih periodičnih nukleotidnih ekspanzij povezanih z nevrodegenerativnimi boleznimi
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.02.00 |
Naravoslovje |
Fizika |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B002 |
Biomedicinske vede |
Biofizika |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 1.03 |
Naravoslovne vede |
Fizika |
nevrodegenerativne bolezni, ekspanzije ponavljajočih zaporedij DNK/RNK, RNK granule, fazna separacija, tekoče kristalne faze
Raziskovalci (12)
Organizacije (3)
Povzetek
Nedavne študije na področju molekularne biologije razkrivajo, da veliko število znotrajceličnih arhitektur iz aminokislin, proteinov, RNK, DNK in drugih znotrajceličnih komponent nastane na osnovi mehanizma fazne separacije, kljub temu pa je narava z njo povezanih termodinamskih faz in faznih prehodov še vedno zelo slabo poznana. Pojavi fazne separacije so zelo verjetno odgovorni tudi za mnoge spremembe, povezane z patološkimi procesi v znotrajceličnem mediju, med njimi tudi tistimi, povezanimi z amiotrofično lateralno sklerozo (ALS) in frontotemporalno demenco (FTD). Trenutno je znano, da je več kot 30 neozdravljivih nevrodegenerativnih bolezni posledica genetskih mutacij, za katere so značilne ekspanzije kratkih nukleotidnih ponovitev. Njihov skupni patološki razvoj poteka preko faznega prehoda primarnih RNK transkriptov iz običajnega tekočega stanja v stanje, ki kaže več zgoščenih območij, znanih kot aberantne jedrne kapljice ali granule RNK, katerih nastanek negativno vpliva na celične funkcije. Tovrstne kaplice se medsebojno kombinirajo z RNK-vezavnimi proteini, kar ima za posledico zaviranje naravnih funkcij teh proteinov in posledično povzroči usodne napake pri procesiranju in transkripciji RNK.
Predlagani interdisciplinarni projekt se bo osredotočil na kombinirane eksperimentalne in teoretične raziskave, katerih cilj je pridobitev temeljnega razumevanja različnih termodinamskih faz in faznih prehodov, ki potekajo v zgoraj omenjenih sistemih. Poudarek bo na patoloških potekih, ki so verjetno povezani z nekanoničnim zvijanjem vključenih DNK / RNK pramenov v gvanozinske kvadruplekse (G-kvadrupleksi). Vse preiskave bodo izvedene in vitro in bodo potekale z dvema različnima vrstama vzorcev: (i) relativno kratkimi ponavljajočimi se nukleotidnimi zaporedji, značilnimi za zdrave celice, in (ii) analognimi dolgimi ponavljajočimi se zaporedji, ki so vključeni v patološke procese. Za obe vrsti vzorcev bomo določili fazni diagram njihovih termodinamskih faz in določili njihove osnovne fizikalne lastnosti. Pričakujemo, da se bodo pojavile kromatične tekoče kristalne faze. Preučili bomo tudi možnost, da bi nekateri izbrani aditivi ali zunanji stimulansi lahko vplivali na kritične koncentracije različnih faz. To znanje je ključnega pomena za razvoj terapevtskih metod in / ali farmacevtskih snovi, namenjenih zdravljenju z ekspandiranimi genetskimi ponovitvami povezanih bolezni preko regulacije problematične fazne separacije znotraj-jedrne RNK.
Pomen za razvoj znanosti
Nova smer raziskav na področju tekočih kristalov: Raziskave tekočih kristalov (TK) so bile dolgo časa osnovane na njihovem tehnološkem pomenu za industrijo TK prikazalnikov (LCD). Razvita je bila široka paleta TK materialov in principov delovanja LCD naprav. Ker so tovrstne tehnologije dosegle svojo zrelo stanje, znanost o tekočih kristalih išče nove izzive, nove materiale, nove aplikacije in novo relevantnost. Kromatični tekoče kristalinični (KTK) sistemi v zadnjem času pridobivajo na pozornosti, saj njihova kompleksna sestava vodi do več novih zanimivih faz in funkcij. G-quadrupleksne strukture, ki jih tvorijo oligonukleotidibogati z gvanozimom, predstavljajo novo družino v skupini KTK faz, ki je trenutno še na začetku raziskovalnega obdobja. Predlagani projekt bo zato naredil pomemben pionirski korak pri spodbujanju tega novega področja raziskav.
Vse večji pomen tekočih kristalov v bioloških sistemih: Zanimanje za tekoče kristale (LC) se v zadnjem času povečuje tudi na področju bioloških sistemov in procesov, saj naj bi bila tekoča kristalna narava močno povezana s pogoji znotraj celičnega okolja. Povezava med formiranjem tekočih kristalov in genetsko pogojenimi motnjami v celici, povezanimi z oblikovanjem granul RNK, je še vedno špekulativna. Naš projekt bo zato odgrnil nov aspekt pomembnosti tekoče kristalnih faz pri genetsko osnovanih boleznih.
Uvajanje fizikalnih principov v molekularno biologijo: v zadnjih desetletjih je bila zbrana ogromna količina podatkov o celični strukturi in funkcijah na molekularni ravni. V tovrstnih prizadevanjih biologi navadno poudarjajo individualnost in kompleksnost preiskovanih sistemov. Vključenost fizikov v tovrstne raziskave lahko v veliki meri prinese nov pogled na problematiko, saj imajo fiziki težnjo da razvrstijo različne pojave v majhen set različnih skupin. Drugi pomembni prispevki, ki jih fiziki lahko prinesejo v molekularno biologijo, so tendenca po kvantitizaciji količin in po razvoju teoretičnih modelov.
Spodbujanje interdisciplinarnih raziskav, ki temeljijo na problemsko pogojenih raziskovalnih skupinah: pri tradicionalni organizaciji univerzitetnega izobraževanja in raziskovanja so različne discipline med seboj precej ločene. Zato raziskovalne skupine po navadi izbirajo raziskovalne probleme, ki jih oblikujejo na podlagi njihove izobrazbene strukture. Vendar pa se s povečevanjem zapletenosti problemov in sistemov, ki jih raziskovalci preučujejo, to načelo preusmerja od področnih do problemsko pogojenih strategij, pri katerih se strokovnjaki z različnih področij zberejo skupaj, da preučijo specifičen problem. Predlagani interdisciplinarni projekt, ki bo vključeval raziskovalce iz področij fizike, molekularne biologije, strukturne kemije in znanosti o materialih, bo pokazal na učinkovitost raziskovalne politike, ki temelji na problemsko osnovanih raziskovalnih ekipah.
Pomen za razvoj Slovenije
Opening new directions in the field liquid crystal research: The research on liquid crystals was for long time boosted by their technological importance for the LC display industry. A wide diversity of LC materials and operation principles for LCD devices was developed. Since the associated technologies reached their matured state, LC science is searching for new challenges, new materials, new applications and new relevance. Chromonic liquid crystals (CLC) are recently gaining attention in the LC society, because their increased complexity results in several new interesting phases and features. G-quadruplex forming oligonucleotides represent a new family in the pool of CLC materials, which is at present just in the beginning of their exploration period. The proposed project will therefore make an important pioneering step in promoting this new area of the LC research.
Increasing importance of liquid crystals in biological systems: Liquid crystals (LCs) are recently gaining increased interest in the field of biological systems and processes, as liquid crystallinity is supposed to be strongly associated with molecular crowding conditions that are normally present in intracellular medium. A connection between liquid crystallinity and genetically-based cellular malfunctions associated with formation of RNA granules is at the moment still speculative. Our project will consequently open-up a new research topic associated with importance of LC phases in genetically-based diseases.
Implanting physics principles into molecular biology: During the last decades an enormous amount of data was collected on cellular structure and functions on molecular level. In the associated efforts, the biologist usually point out individuality and complexity of the investigated systems. The involvement of physicists into the investigated problems can largely benefit from the physicists’ tendency to classify various phenomena into a small set of distinctive groups. Other important contributions that physics can bring to molecular biology are their inclination to quantification of phenomena and development of theoretical models.
Fostering policy of problem-based interdisciplinary research teams: In traditional organization of university education and scientific research various disciplines are quite separated from each other. Consequently, the research teams usually define their research problems on the basis of their educational background. However, with increasing complexity of problems and systems investigated, this principle is shifting from discipline-based towards problem-based strategies in which experts with diverse expertize collect together to examine a specific problem. The proposed interdisciplinary project that will involve researchers from physics, molecular biology, structural chemistry and material science will proof the efficiency of problem-based research teams.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Vmesno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
