Projekti / Programi
Molekulske simulacije, bioinformatika in načrtovanje zdravilnih učinkovin
01. januar 2019
- 31. december 2024
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.04.00 |
Naravoslovje |
Kemija |
|
| 1.09.00 |
Naravoslovje |
Farmacija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| P410 |
Naravoslovno-matematične vede |
Teoretična kemija, kvantna kemija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 1.04 |
Naravoslovne vede |
Kemija |
| 3.01 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Temeljna medicina |
Večnivojske simulacije, kvantna kemija, QM/MM, encimske reakcije, kataliza, molekularno sidranje, monoaminergični sistem, biogeni amini, računalniško podprto načrtovanje učinkovin, monoamino oksidaze, topoisomeraze, nevrodegeneracija, rak, zaviranje encimov.
Podatki za zadnjih 5 let (citati za zadnjih 10 let) na dan
25. marec 2023;
A3 za obdobje 2017-2021
| Baza |
Povezani zapisi |
Citati |
Čisti citati |
Povprečje čistih citatov |
| WoS |
235 |
4.940 |
4.071 |
17,32 |
| Scopus |
241 |
5.308 |
4.419 |
18,34 |
Raziskovalci (8)
Organizacije (1)
| št. |
Evidenčna št. |
Razisk. organizacija |
Kraj |
Matična številka |
Štev. publikacij |
| 1. |
0104 |
Kemijski inštitut |
Ljubljana |
5051592000 |
20.823 |
Povzetek
Predlagane raziskave raziskovalnega programa bodo usmerjene v večnivojske molekulske simulacije encimskih reakcij in kompleksno načrtovanje in začetno predklinično evalvacijo biološko aktivnih molekul. Za razumevanje funkcije bioloških makromolekul in njeno uspešno modulacijo z malimi molekulami je namreč nujen vpogled v strukturo in lastnosti obravnavanih biomolekularnih sistemov na atomskem nivoju. Funkcija makromolekule se ob vezavi liganda pogosto spremeni, kar je osnova za njeno farmakološko delovanje.
S simulacijami encimskih reakcij bomo pridobili informacije o naravi encimske katalize ter o reakcijah v vodni raztopini. Posvetili se bomo osnovnemu odprtemu vprašanju encimologije, in sicer identifikaciji in razumevanju izvora katalitične funkcije encimov. Uporabljali bomo tudi napredne metode računalniško podprtega načrtovanja učinkovin, ki združujejo biomolekularne simulacije s statičnimi pristopi načrtovanja. Pri raziskavah se bomo osredotočili na dva sistema: monoaminergični sistem v centralnem živčnem sistemu ter na molekularne motorje topoizomeraze tipa II, ki omogočajo spremembe topologije molekule DNA in so pomembne tarče v terapiji raka.
V okviru raziskav monoaminergičnega sistema bomo proučevali flavoencime, predvsem monoamino oksidaze (MAO) A in B, monoamine in receptorje. Encima MAO razgrajujeta biogene amine, kot sta dopamin in serotonin. Ireverzibilno zaviranje MAO ima nevroprotektivni učinek, ker so metaboliti dopamina in drugih aminov nevrotoksični. S simulacijami bomo izračunali hitrosti razgradnje aminov, ki jo katalizirata encima MAO, proučevali pa bomo tudi ireverzibilno zaviranje MAO. Med cilji raziskave je pridobitev novih informacij za načrtovanje učinkovin za zdravljenje nevropsihiatričnih bolezni.
Naslednji obravnavani sistem, človeška DNA topoizomeraza IIα, je poznana in zanimiva tarča za razvoj novih protirakavih učinkovin. Encim je evolucijsko dobro ohranjen, razširjen in kompleksen molekularni motor, ki omogoča spreminjanje topologije molekule DNA. Njegova funkcija je v ohranjanju identitete genoma in omogočanju replikacije celic. Delo na tem sistemu bo naravnano najprej k pridobitvi novih spoznanj o njegovem delovanju s pomočjo molekularnih simulacij in eksperimetnalnimi študijami. Nadaljnji cilj raziskav pa bo razvoj novih katalitičnih zaviralcev topo IIα, ki bo temeljil na novi alternativni paradigmi inhibicije tega encima, ki še ni v klinični uporabi.
Pomen za razvoj znanosti
Kombinacije metod molekulskih simulacij in eksperimentalnih pristopov na področju razvoja zdravilnih učinkovin je aktualna tema na področju biomolekularnih znanosti. Strukturno in mehanistično razumevanje tarče je predpogoj za uspešno de novo načrtovanje aktivnih molekul, ki bi lahko bili primerni kandidati za razvoj do novih učinkovin. Poleg tega bodo naše raziskave pomembno doprinesle k poznavanju flavoencimov, ki predstavljajo ključni element za razumevanje, preprečevanje in zdravljenje nevropsihiatričnih bolezni. S pomočjo znanja o mehanizmih metabolizma biogenih aminov in njihovem ireverzibilnem zaviranju je mogoče podati smernice za razvoj novih učinkovin na tem področju. Razvoj novih zdravil, usmerjenih na te tarče, predstavlja pomemben izziv za molekularno medicino.
Z naraščanjem števila bolnikov z diagnozo raka se potrebe za razvoj novih protirakavih zdravil še povečujejo. Naš prispevek k raziskavam na tem področju je preučevanje zaviralcev encima človeške DNA topoizomeraze II?, ki je pomembna in validirana tarča za načrtovanje protirakavih zdravilnih učinkovin. Encim želimo zavirati preko alternativnega katalitičnega mehanizma zaviranja in se s tem izogniti neželenim učinkom uveljavljenih topoizomeraznih strupov, ki se uporabljajo v protirakavi terapiji. Osredotočili se bomo na računske eksperimente, ki nam bodo omogočili vpogled v mehanistično delovanje encima in načrtovanje zaviralcev ter eksperimentalno ovrednotenje izbranih spojin.
Poleg vpliva na področja zdravljenja nevropsihiatričnih in rakavih obolenj pa naše predvidene raziskave doprinašajo tudi pomembna bazična znanja na področju encimologije. Pojasnitev izvora katalitične aktivnosti encimov je namreč velik izziv, ki združuje več disciplin, med drugim biokemijo, kemijsko fiziko, farmacijo ter biologijo. Naše strokovno znanje s področja kemijske reaktivnosti, vodikovih vezi in kemije trdne snovi bo koristilo k nadaljnjemu razvoju znanosti v zgoraj omenjenih disciplinah.
Pomen za razvoj Slovenije
Raziskovalna dejavnost, usmerjena v razvoj novih biološko aktivnih spojin, in molekularno razumevanje obravnavanih encimskih sistemov (monoaminergičnega sistema in topoizomeraz tipa II), prinaša znanja, ki so uporabna za slovensko farmacevtsko industrijo, razvoj klinične prakse zdravljenja teh bolezni in na splošno za izobraževalni proces s področja biomedicinskih znanosti. Člani raziskovalne skupine so pedagoško aktivni na Fakulteti za farmacijo in Medicnski fakulteti Univerze v Ljubljani in s tem prenašajo svoje znanje na študente različnih študijskih smeri. Prenos znanja poteka tudi na dijake, kar se odraža tudi v pomembnih uspehih na mednarodnih tekomvanjih. Večina doktorskih študentov iz našega laboratorija se kasneje zaposli v farmacevtski industriji, in s tem v naši skupini pridobljena znanja prenese na ekonomsko relevantna področja slovenskega gospodarstva zunaj akademske sfere. Za doktorsko disertacijo sta dva mlada doktorja iz skupine v zadnjih štirih letih prejela prestižno Krkino nagrado. Poleg tega izkazuje farmacevtska industrija vedno večji interes za sodelovanje z inovativnimi skupinami iz akademskega okolja. Takšno sodelovanje lahko pripelje tudi do oblikovanja visokotehnoloških odcepljenih podjetij, kar je prednostna naloga razvoja slovenskega gospodarstva. Poleg generiranega bazičnega znanja bodo predvsem nove biološko aktivne spojine lahko pomembno prispevale k nadaljnjemu (tudi ekonomskemu) razvoju matične raziskovalne ustanove. Predlagani raziskovalni program bo posredno promoviral slovensko znanost preko objav pridobljenih znanstvenih dosežkov v priznanih mednarodnih revijah in potencialno podeljenih patentih za nove odkrite obetavne molekule. Upamo, da bodo prizadevanja naše raziskovalne skupine omogočila razvoj novih spojin (ali pa vsaj priskbela smernice za njihovo optimizacijo), ki bi lahko vstopale v predklinična testiranja za zdravljenje tako nevropsihiatričnih kot tudi rakavih obolenj.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Vmesno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Vmesno poročilo
