Projekti / Programi
Molekularni napovedni dejavniki odgovora na zdravljenje z obsevanjem pri raku dojk
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.04.00 |
Medicina |
Onkologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B200 |
Biomedicinske vede |
Citologija, onkologija, kancerologija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.02 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Klinična medicina |
biološki označevalci, miRNA, napovedni dejavniki in modeli, obsevanje, personalizirana medicina, polimorfizmi, rak dojk, zunajcelični vezikli
Raziskovalci (19)
Organizacije (2)
Povzetek
Duktalni karcinom in situ (ductal carcinoma in situ, DCIS) je neinvazivna proliferacija neoplastičnih celic v duktusu mamarne žleze, ki predstavlja okrog 20 % novo ugotovljenih rakov dojk. Lahko se razvije tudi v invazivno obliko raka dojk. DCIS zdravimo kirurško in z obsevanjem. Z obsevanjem pomembno izboljšamo lokalno kontrolo bolezni. Po drugi strani pa z obsevanjem pri večini bolnic povzročamo akutne in kasne neželene učinke, ki pomembno vplivajo na kvaliteto življenja. Med bolnicami z rakom dojk obstajajo velike razlike v pojavnosti neželenih učinkov po obsevanju. Glavni izziv je torej, kako v naprej napovedati in s tem omejiti toksičnost, ne da bi zmanjšali učinkovitost zdravljenja. Trenutno v klinični praksi nimamo metode, s pomočjo katere bi napovedali možnost pojava neželenih učinkov sevanja pri posamezniku in mu na podlagi tega prilagodili zdravljenje. Potrebni bi bili torej zanesljivi in enostavni molekularni napovedni dejavniki odgovora na zdravljenje z obsevanjem, ki bi lahko omogočili stratifikacijo bolnic in izbor zdravljenja DCIS, zmanjšali pojav neželenih učinkov in izboljšali izid zdravljenja.
Nekatere raziskave so že pokazale, da so genomski in plazemski (zunajcelični vezikli in miRNA) dejavniki lahko povezani z odgovorom na zdravljenje z obsevanjem in pojavom neželenih učinkov. V večini dosedanjih genomskih raziskav so preučevali vpliv polimorfizmov posameznih nukleotidov, po drugi strani pa bi tudi dinamika dolžine telomerov lahko pomagala napovedati odgovor na zdravljenje z obsevanjem. V zadnjem času se veliko pozornosti namenja predvsem zunajceličnim veziklom in miRNA v plazmi, saj bi lahko služili kot potencialni dodatni neinvazivni napovedni dejavniki pri raku dojk. Celovita analiza bioloških poti in bioinformatska analiza do sedaj objavljenih podatkov iz različnih omskih raziskav bi omogočila identifikacijo novih potencialnih bioloških označevalcev za validacijo na kliničnih vzorcih. Trenutno v klinični praksi takšnih napovednih dejavnikov ali modelov za napoved odgovora na zdravljenje z obsevanjem pri DCIS še ni. Če bi lahko identificirali molekularni podpis, ki bi vključeval klinične podatke, genetske dejavnike, miRNA in značilnosti zunajceličnih veziklov, na podlagi katerega bi lahko predvideli pojav akutnih ali kasnih neželenih učinkov, bi to pomembno doprineslo k personalizaciji zdravljenja z obsevanjem.
Namen naše raziskave je torej identifikacija novih molekularnih napovednih dejavnikov odgovora na zdravljenje z obsevanjem pri bolnicah z DCIS z integracijo bioinformatskih podatkov, genetskih in plazemskih označevalcev. Najprej bomo nove potencialne biološke označevalce odgovora na zdravljenje z obsevanjem poiskali s pomočjo preučevanja bioloških poti in bioinformatskih pristopov. Nato bomo te potencialne genetske in plazemske označevalce preverili na klinično dobro definirani skupini bolnic z DCIS, zdravljenih z dopolnilnim obsevanjem. Pripravili bomo tudi multivariatne napovedne modele odgovora na zdravljenje z obsevanjem, ki bodo združevali klinične dejavnike, parametre obsevanja ter molekularne dejavnike in bodo omogočili prenos naših rezultatov v klinično prakso in personalizacijo zdravljenja z obsevanjem.
Pomen za razvoj znanosti
Bistven doprinos projekta k znanosti bo identifikacija novih potencialnih plazemskih, genetskih in epigenetskih označevalcev odgovora na zdravljene z obsevanjem pri bolnicah z rakom dojk. Predlagana raziskava je prva, ki bo z uporabo sodobnih metodologij sistematično preučevala genetske in plazemske označevalce odgovora na zdravljenje z obsevanjem pri bolnicah z rakom dojk in bo vključevala tako celovito bioinformatsko analizo, klinične vzorce ter napovedne modele.
Vloga zunajceličnih veziklov ali vloga miRNA v plazmi ali v veziklih, predvsem v povezavi z neželenimi učinki obsevanja ni dobro raziskana, imajo pa velik potencial pri identifikaciji novih molekularnih napovednih dejavnikov. Raziskava bo tako prispevala tudi k boljšemu razumevanju osnovnih molekularnih mehanizmov, vključenih v odgovor na obsevanje, omogočila nadaljnje raziskave na tem področju in bi lahko imela pomemben vpliv na odgovor na zdravljenje pri drugih bolnikih, zdravljenih z obsevanjem. Začrtane raziskav imajo torej velik potencial, da privedejo do izvirnih in pomembnih znanstvenih ugotovitev.
Poleg novih znanstvenih spoznanj so rezultati projekta izrednega pomena tudi za klinično prakso. Rak dojk je najpogostejši rak pri ženskah in tako predstavlja velik globalni zdravstveni problem. Boljše poznavanje molekularnih mehanizmov, ki sodelujejo pri odgovoru na zdravljenje, bo namreč omogočilo identifikacijo novih napovednih dejavnikov za bolniku prilagojeno zdravljenje z obsevanjem. Če bi lahko napovedali, katere bolnice so bolj nagnjene k pojavu neželenih učinkov, bi to omogočilo stratifikacijo in učinkovitejše zdravljenje bolnic z rakom dojk in izboljšalo tudi njihovo kvaliteto življenja. Zmanjšanje pojava neželenih učinkov, povezanih z obsevanjem, pa bi prav tako lahko zmanjšalo stroške zdravstvenega sistema, kar ima velik družbeno-ekonomski pomen.
Pomen za razvoj Slovenije
The important contribution of the proposed project to science will be identification of new potential plasma, genetic and epigenetic biomarkers of radiation treatment response in breast cancer patients. The proposed study is the first that will systematically investigate genetic and plasma biomarkers of radiation treatment response in breast cancer patients, combining both comprehensive data mining, clinical samples and predictive models and using up-to-date methodologies and approaches.
The role of plasma miRNA or miRNA from extracellular vesicles and role of extracellular vesicles themselves, especially regarding toxicity of radiation treatment, is not well understood, but has great potential to identify novel molecular predictors. Our study will therefore also contribute to a better understanding of the underlying molecular mechanisms involved in radiation treatment response, provide a framework for further research in this field and could be translated to other patients receiving radiation. The proposed research project thus has a great potential to lead to new and important scientific findings.
Besides its impact on the research field, the results of the project are of extreme interest for clinical practice. As breast cancer is the most common cancer in women, it represents a major global public health issue. Better understanding of molecular mechanisms involved in response to treatment is crucial for identification of molecular predictors that may enable personalized treatment also for radiation treatment. The ability to identify patients at risk of severe adverse events in advance would enable a more stratified and more effective treatment of breast cancer patients and also improve their quality of life. Avoiding or reducing radiation related toxicity in predisposed patients may also decrease the likelihood of morbidities related to radiation treatment and potentially reduce healthcare costs, having a high socio-economic significance.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Vmesno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
