Nalaganje ...
Projekti / Programi vir: ARIS

Cistatin F kot mediator imunske supresije v mikrookolju glioblastoma

Raziskovalna dejavnost

Koda Veda Področje Podpodročje
3.01.00  Medicina  Mikrobiologija in imunologija   

Koda Veda Področje
3.01  Medicinske in zdravstvene vede  Temeljna medicina 
Ključne besede
cistatin F, citotoksične celice, NK-celice, imunoterapija raka, multiformni glioblastom, tumorsko mikrookolje, imunska supresija
Vrednotenje (pravilnik)
vir: COBISS
Raziskovalci (10)
št. Evidenčna št. Ime in priimek Razisk. področje Vloga Obdobje Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  36319  dr. Barbara Breznik  Biologija  Raziskovalec  2021 - 2023  177 
2.  04648  dr. Janko Kos  Biotehnika  Raziskovalec  2020 - 2023  1.166 
3.  07802  dr. Tamara Lah Turnšek  Biologija  Upokojeni raziskovalec  2020 - 2022  1.023 
4.  36440  dr. Ana Mitrović  Farmacija  Raziskovalec  2020 - 2023  117 
5.  32116  dr. Metka Novak  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2020 - 2023  117 
6.  36596  dr. Milica Perišić Nanut  Biotehnika  Vodja  2020 - 2023  147 
7.  55509  Tjaša Peternel    Tehnični sodelavec  2022 - 2023 
8.  23576  dr. Jerica Sabotič  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2020 - 2023  323 
9.  51713  dr. Emanuela Senjor  Biotehnologija  Raziskovalec  2020 - 2023  55 
10.  26198  dr. Urban Švajger  Mikrobiologija in imunologija  Raziskovalec  2020 - 2023  208 
Organizacije (3)
št. Evidenčna št. Razisk. organizacija Kraj Matična številka Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  0106  Institut "Jožef Stefan"  Ljubljana  5051606000  91.855 
2.  0105  Nacionalni inštitut za biologijo  Ljubljana  5055784  13.454 
3.  0311  Zavod Republike Slovenije za transfuzijsko medicino  Ljubljana  5053960  1.759 
Povzetek
Glioblastom multiforme (GBM) je eden izmed najbolj agresivnih in smrtonosnih oblik raka. Kljub obsežni terapiji z uporabo maksimalne kirurške odstranitve tumorja in kombinacijo radio in kemoterapije, je mediana preživetja pacientov le 15 do 19 mesecev, saj pride do ponovitve bolezni. Razvoj novih terapevtskih pristopov za zdravljenje glioblastoma je nujen, za izboljšavo prognoze pacientov. Zanimanje za adoptivno imunoterapijo se v zadnjih letih povečuje, zaradi uspešnih rezultatov zdravljenja napredovanih trdnih tumorjev. Obetavni rezultati za zdravljenje glioblastoma so bili doseženi z uporabo adoptivnih T celičnih terapij, kot so tumor-infiltrirajoči limfociti (TIL) in T celice, ki izražajo himerne antigenske receptorje (CAR). Vendar lahko efektorske celice izgubijo njihovo funkcijo v imunosupresivnem mikrookolju glioblastoma. Poglavitni izziv za uspešno zdravljenje glioblastoma je razumevanje imunske sestave tumorskega mikrookolja in odkritje mediatorjev imunske supresije, ki so dobre terapevtske tarče. Odkrili smo proteazni zaviralec cistatin F, ki znižuje citotoksičnost efektorskih celic, kot so NK celice in citotoksični limfociti T. Pokazano je bilo, da se cistatin F povišano izraža v glioblastomskem tkivu pacientov in to povišanje izražanja je koreliralo s slabšo prognozo za paciente. Posebne značilnosti tega zaviralca, kot so zunajcelična dimerna oblika, aktivacijska peptidaza, glikozilacija, internalizacija in transport v endo/lizosomalne vezike razlikuje cistatin F od ostalih peptidaznih zaviralcev in zagotavlja selektivno ciljanje procesov v citotoksičnih celicah, z zanemarljivimi učinki na netarčne celice. V okviru predlaganega projekta bomo preučili izražanje in transport cistatina F ter tarčnih peptidaz v mikrookolju glioblastoma. Razvili bomo orodja, s katerimi bomo zmanjšali razpoložljivost in aktivnost cistatina F v tumorskem mikrookolju, z namenom, da pokažemo, da lahko z zmanjšanjem izražanja cistatina F v tumorskem mikrookolju, dosežemo boljšo učinkovitost ubijanja NK celic. ­ Delo bomo začeli z identifikacijo in karakterizacijo cistatina F v GBM mikrookolju pri pacientih (WP1). Glede na te rezultate bomo analizirali izražanje, transport in aktivacijo cistatina F v celičnih linijah, ki bodo reprezentativno prikazovale celične vire cistatina F v GBM mikrookolju (WP2). Istočasno bomo razvili orodja za modulacijo nivojev cistatina F (WP3, WP4). Sledilo bo testiranje učinkov razpoložljivosti cistatina F na citotoksično delovanje NK celic izoliranih iz zdravih darovalcev. Pripravili bomo tudi in vitro model GBM mikrookolja, s katerim želimo posnemati interakcije med NK celicami, tumorskimi celicami in makrofagi. Na tem modelu bomo testirali učinke modulacije cistatina F na citotoksično delovanje supervzbujenih celic, ki so razvite za uporabo v terapiji raka (WP5). Predlagani projekt bo izpeljan v sodelovanju treh raziskovalnih skupin. Skupina na Institutu Jožef Stefan (IJS), ki jo bo vodila dr. Milica Perišić Nanut, bo koordinirala izvedbo projekta (WP6) in prispevala znanje o načrtovanju orodij za spreminjanje nivojev cistatina F, gojenje celičnih kultur, izolacijo glioblastomskih matičnih celic (GSC), pripravo primarnih GBM celičnih kultur in testiranje citotoksičnosti. Skupina iz Nacionalnega inštituta za biologijo, ki jo vodi prof. Tamara Lah Turnšek, ima obsežno znanje o biologiji GBM in karakterizaciji GSC niš in bo procesirala GBM tumorske vzorce. Asistent prof. Urban Švajger iz Zavoda Republike Slovenije za transfuzijsko medicino bo prispeval znanje o izolaciji NK celic iz zdravih darovalcev in ekspanziji supervzbujenih NK celic. Projektna skupina ima ustrezna znanja in dostop do raziskovalne opreme, kar bo omogočilo uspešen zaključek projekta v treh letih.
Zgodovina ogledov
Priljubljeno