Razumevanje mehanizmov in preprečevanje agregacije biofarmacevtskih proteinov

Biofarmacevtski proteini, zlasti monoklonska protitelesa, so zaradi visoke afinitete, specifičnosti in netoksičnosti najhitreje rastoči razred farmacevtskih izdelkov na svetu. Kljub njihovi vsestranskosti in široki uporabnosti pa je njihova proizvodnja draga in zahtevna zaradi visoke molekulske mase in strukturne zapletenosti ter številnih nestabilnosti, kot je agregacija, ki povzroči nižjo kakovost in učinkovitost zdravil, omeji njihov rok uporabnosti in lahko povzroči življenjsko nevaren imunski odziv. Agregacija tako velja za enega največjih izzivov pri formulaciji biofarmacevtskih učinkovin, pri čemer je v uporabi več različnih strategij za njeno preprečevanje. Agregacija proteinov poteka preko združevanja k agregaciji nagnjenih regij (APR), ki so prisotne na površini proteina ali pa se izpostavijo ob delnem razvitju proteinov. Te regije je zaradi njihove prehodne narave težko eksperimentalno izolirati in preučevati, zato je strukturni vpogled v sestavo APR z visoko ločljivostjo še vedno nedosegljiv. Nedavne raziskave so pokazale, da je APR mogoče odkriti s pregledovanjem peptidnih matrik in da rezultati takega pregledovanja sovpadajo z nagnjenostjo proteinov k agregaciji. V tem projektu bomo razvili knjižnico peptidov, ki bo uporabljena za visoko zmogljivo pregledovanje z jedrsko magnetno resonanco (NMR), kar bo omogočilo strukturni vpogled v regije APR v nativnih in delno razvitih proteinih. NMR presejalni test bo dopolnjen z biomolekularnimi simulacijami in tradicionalnimi biofizikalnimi metodami za karakterizacijo agregacije proteinov. Ocenili bomo tudi, kako nizkomolekularne pomožne snovi, ki se vežejo na APR, vplivajo na interakcije med proteini? in blažijo agregacijo proteinov. Ta projekt bo prispeval k boljšemu razumevanju molekularnih osnov samoasociacije in agregacije proteinov, kar je ključno za racionalno načrtovanje stabilnejših biofarmacevtskih proteinov v prihodnosti. To pa bo zmanjšalo količino zavrženih zdravil in znatno znižalo stroške proizvodnje biofarmacevtskih proteinov, zaradi česar bodo dostopnejši vsem bolnikom.