Knjižnica korelacij med vezavnimi vzorci opioidov in njihovimi neželenimi stranskimi učinki

Opioidi so ključni pri lajšanju zmernih in hudih bolečin pri boleznih, kot je rak, in pri travmatskih poškodbah. Vendar so povezani s hudimi neželenimi učinki, zlasti z upočasnitvijo dihanja, kar lahko vodi v smrt. Velik zasvojitveni potencial opioidov je povezan z njihovo pogosto zlorabo, kar je vodilo v krizo predoziranja z opioidi, ki je samo v letu 2020 v ZDA povzročila več kot 70.000 smrti. Posledično obstaja velika potreba po novih opioidih z blažjimi stranskimi učinki. V ta namen bo predlagani raziskovalni projekt uporabil najsodobnejše komplementarne računalniške in eksperimentalne tehnike za koreliranje struktur opioidov in vzorcev njihove vezave z njihovimi farmakološkimi aktivnostmi in neželenimi stranskimi učinki. Takšno znanje je ključnega pomena za načrtovanje varnejših opioidov. Uporabljene bodo različne računalniške metode za razlago mehanizmov, ki vodijo do tega, da opioidi aktivirajo z G proteinom povezan μ-opioidni receptor (MOR). Slednji predstavlja najpomembnejšo podvrsto receptorja tako glede analgezije kot neželenih stranskih učinkov. Uporabili bomo lastno-razvit algoritem ProBiS-Dock za identifikacijo vezavnih poz opioidov. Simulacije molekulske dinamike (MD) bodo uporabljene za identifikacijo vzorcev dinamične vezave, s čimer bodo pridobljene informacije o tem, kako nastajajo in se prekinjajo nekovalentne interakcije med opioidi in MOR v odvisnosti od časa. Pred kratkim so naši sodelavci razvili nov derivat fentanila - NFEPP, ki predstavlja potencialno bolj varen analgetik. Ker morajo biti opioidi pozitivno nabiti, da so aktivni, nizek pKa NFEPP v primerjavi z drugimi opioidi omogoča selektivno aktivacijo MOR le pri nizkem pH, ki je značilen za vneta tkiva na periferiji. NFEPP je torej aktiven pri izvoru bolečinskega signala, obide pa aktivacijo v centralnem živčnem sistemu. Zato predlagamo izvajanje MD simulacij v sistemih, značilnih za kisla pH okolja. MD simulacije bodo uporabljene tudi za izvedbo izračunov proste vezavne energije opioidov, ki so neposredno primerljive z eksperimentalno določenimi inhibicijskimi konstantami. Zaradi našega predhodno razvitega postopka za pridobivanje parametrov polja sil za opioide smo v edinstvenem položaju za izvajanje MD simulacij z neprimerljivo natančnostjo. Dinamični vezavni vzorci, dobljeni s simulacijami MD, bodo združeni v grupe, in sicer z namenom identifikacije strukturnih in vezavnih lastnosti, ki vodijo do podobnih farmakoloških aktivnosti in neželenih stranskih učinkov. Prav tako bomo uporabili zelo natančne kvantno-mehanske simulacije v eksplicitnem vodnem okolju z namenom obravnave pomena torzijskih deformacij v opioidih. Te bodo zagotovile nizkoenergijske konformacije fleksibilnih opioidov. Takšne konformacije bodo služile kot primerjalne strukture za validacijo struktur, pridobljenih z molekulskim sidranjem in MD, saj nizkoenergijske konformacije pogosto ustrezajo tistim, ki se vežejo na receptor. Medtem, ko je podrobne farmakološke podatke in profile neželenih učinkov za uveljavljene opioide mogoče pridobiti iz znanstvene literature, to ne velja za novo razvite spojine. Za določitev ustreznih farmakoloških profilov, s katerimi bi lahko korelirali naše podatke, bomo izvedli in vitro testiranja vezave opioidov na MOR kot tudi meritve posledične aktivacije proteina G. Za pridobitev celostnega farmakološkega profila bo opravljeno in vivo testiranje z uporabo podganjih modelov bolečine in analgezije. Končni cilj je vzpostaviti standardiziran postopek, ki bi omogočil korelacijo katerekoli strukture opioidov z njegovim farmakološkim profilom, saj bo to omogočilo farmacevtskim kemikom, da se osredotočijo na (pod)strukture, katerih farmakološki profili kažejo na večjo varnost. Ker je načrtovanje novih zdravil interdisciplinarni proces, bomo naše rezultate delili z mednarodno znanstveno skupnostjo prek prosto dostopne sodobne spletne aplikacije, ki bo vsebovala interaktivno knjižnico vezavnih vzorcev opioidov in njihove korelacije s farmakološkimi aktivnostmi.