Projekti / Programi
Genetski dejavniki tveganja in farmakogenomika kompleksnih bolezni prebavil
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.01.00 |
Medicina |
Mikrobiologija in imunologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B220 |
Biomedicinske vede |
Genetika, citogenetika |
| B007 |
Biomedicinske vede |
Medicina (človek in vretenčarji) |
| B500 |
Biomedicinske vede |
Imunologija, serologija, transplantacija |
avtoimunske bolezni, kronična vnetja črevesa, crohnova bolezen, molekularna genetika, analiza polimorfizmov, analiza mutacij, analiza izražnja genov, kvantitativni PCR, funkcijska genomika, farmakogenomika, regulatorni polimorfizmi, haplotipi, alel specifična ekspresija
Raziskovalci (23)
Organizacije (4)
Povzetek
Namen študije je ugotoviti nove diagnostične molekularne označevalce in molekularne tarče za načrtovanje novih zdravil za uspešnejše preprečevanje in zdravljenje kompleksnih bolezni prebavil. Kot tipičen primer kompleksnih bolezni prebavil, ki so posledica delovanja večih genov in dejavnikov okolja, bomo raziskovali predvsem obe glavni obliki bolezni kroničnih vnetij črevesa (KVČ), ulcerativni colitis in Crohnovo bolezen, bolezen nastanka črevesnih novotvorb povezanih z KVČ in rak širokega črevesa in danke. Raziskave bomo predvsem osredtočili na odkrivanje novih enonukleotidnih polimorfizmov (ang. kratica SNP za Single nucleotide polymorphisms) povezanih z večjim tveganjem za kompleksne bolezni prebavil in različnim odgovorom posameznikov na zdravljenje teh bolezni. Ugotovili bomo nove gene in biološke molekularne mehanizme vpletene v nastanek bolezni in različen odziv na zdravljenje. Razvili bomo nova programska orodja bioinformatike in statistične genetike za izbor kandidatnih genov povezanih s kompleksnimi boleznimi. Razvili bomo nov pristop za odkrivanje funkcijskih polimorfizmov v cis-delujočih elementih človeškega genoma, ki bo temeljil na analizi alelno specifične genske ekspresije v celičnih linijah limfocitov posameznikov iz referenčnih družin CEPH in segregacijski analizi. Podatkovna baza, ki bo vsebovala gene, ki bodo v največji meri izražali razliko v genski ekspresiji med očetovim in materinim kromosomom, nam bo služila za primerjalne študije SNPov in haplotipov pri bolnikih z KVČ in skupino zdravih posameznikov. To podatkovno baza bomo objavili tudi na internetu, kjer bo lahko v pomoč ostalim raziskovalcem za študije drugih genetskih bolezni. V raziskavi bomo tudi opisali molekularne spremembe, vključno somatske mutacije, metilacijski status in globalno gensko ekspresijo v adenomih bolnikov z KVČ, v tumorjih bolnikov z rakom širokega črevesa in danke in v biopsijskih vzorcih bolnikov z KVČ, ki bodo odvzeti v poteku standardnega zdravljenja s kortikosteroidi in imunosupresivi ter monoklonskimi protitelesi za inhibicijo TNF-alfa (Inflaximab). Ugotovili bomo katere molekularne spremembe značilno prispevajo k povečanemu tveganju razvoja adenomov in nastanka raka pri KVČ bolnikih z novotvorbami. Poiskali bomo vpilive genetskih dejavnikov na uspešnost zdravljenja in preživetje bolnikov z rakom širokega črevesa in danke. Funkcijsko bomo raziskali gene in proteine, ki bodo v naši raziskavi pokazali najbolj značilno povezavo z boleznijo.
Izgradili bomo obsežno podatkovno zbirko bolnikov, ki bo vsebovala klinično-patološke opise, rezultate molekularno genetske analize in podatke o poteku zdravljenja. Podatkovno zbirko bomo opremili in povezali s programskimi orodji za iskanje statističnih povezav klinično patoloških in molekularno genetskih podatkov. Izvedli bomo asociacijsko študijo bolniki-kontrole za posamezne podskupine bolnikov s kompleksnimi boleznimi prebavil in kontrolno skupino zdravih posameznikov. Pri tem bomo uporabili različne pristope za genetsko statistično asociacijsko analizo kompleksnih bolezni, predvsem analizo kandidatnih genov in analizo vezavnega neravnotežja (ang. Linkage disequilibrium) SNPov in haplotipov v celotnem genomu. Za gensko tipizacijo bomo uporabili metodo Taqman. Genska tipizacija bo vključevala gene, ki kodirajo za metabolne encime zdravil in ksenobiotikov (1 in 2 faze), transporterje zdravil in kandidatne gene vključeno v patogenezo bolezni, ki jih bomo izbrali na osnovi naših ekspresijskih analiz in analize z orodji bioinformatike. Za ekspresijske študije bomo uporabili mikromreže z oligonukleotidnimi sondami (oligo biočipe), metodo kvantitativnega RT-PCR (Taqman) in imunohistokemično analizo.
