Projekti / Programi
Vloga cisteinskih proteinaz in njihovih inhibitorjev pri endotoksinskih toleranci
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.01.00 |
Medicina |
Mikrobiologija in imunologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| 31 |
3000 |
31 |
sepsa, endotoksinska toleranca, cisteinske proteinaze inhibitorji, zdravila
Raziskovalci (6)
| št. |
Evidenčna št. |
Ime in priimek |
Razisk. področje |
Vloga |
Obdobje |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
23573 |
dr. Dejan Caglič |
Biokemija in molekularna biologija |
Raziskovalec |
2008 - 2009 |
53 |
| 2. |
18801 |
dr. Marko Fonović |
Biokemija in molekularna biologija |
Raziskovalec |
2007 - 2009 |
187 |
| 3. |
25653 |
dr. Špela Konjar |
Kemija |
Mladi raziskovalec |
2007 - 2009 |
59 |
| 4. |
10502 |
dr. Nataša Kopitar Jerala |
Biokemija in molekularna biologija |
Vodja |
2007 - 2009 |
239 |
| 5. |
19366 |
dr. Aleš Premzl |
Farmacija |
Raziskovalec |
2007 |
81 |
| 6. |
03368 |
dr. Eva Žerovnik |
Biokemija in molekularna biologija |
Raziskovalec |
2007 - 2009 |
389 |
Organizacije (1)
| št. |
Evidenčna št. |
Razisk. organizacija |
Kraj |
Matična številka |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
0106 |
Institut "Jožef Stefan" |
Ljubljana |
5051606000 |
90.724 |
Povzetek
Sepsa, hemoragični šok in trauma so povezane z začasno imunsko pomanjkljivostjo, ki se ji v najhujši obliki označuje kot imunoparaliza in često vodi v življenjsko nevarne infekcije.Lipopolisaharid (LPS), imenovan tudi endotoksin, je močan povzročitelj sepse in vnetja in deluje stimulativno na celice imunskiega sistema, da začno proizvajati provnetne citokine. Predhodna izpostavljenost nizkim dozam LPSp ovzroči prehodno stanje neodzivnosti celic na naslednjo LPS stimulacijo, fenomen, ki ga poznamo kot » endotoksinska toleranca«. Menijo, da je indukcija tolerance zaščiti gostitelja pred poškodbami celic, ki bi jih povzročila prekomerna aktivacija makrofagovin ostalih celic imunskega sistma in zelo verjetno predstavlja način adaptacije imunskih celic na dolgotrajno bakterijsko infekcijo. Mehanizmi, ki sodelujejo pri endotoksinski toleranci se niso dokončno razjasnjeni.
Ena od bolj pomembnih značilnosti klinične situacije kakor tudi in vitro modelov endotoksinske tolerance je zmanjšano izražanje molekul poglavitnega histokompatibilnostnega sistema (PHK) razreda II na površini celic, kar je povezano z zmanjšano sposobnostjo antigenske prezentacije. Predhodna stimulacija z endotoksinom povzroči tudi manjše izražanje PHK invariantne verige in inhibirano sintezo lizosomalnih encimov katepsina S in aspartatne endopeptidaze, medtem ko je sinteza katepsinov B in H se povečana. Izražanje genov za znotrajcelične inhibitorje cisteinskuh proteinaz stefin B in serpin2A je on stimulaciji z LPS zelp povečano. Čeprav so že preučevali vlogo lizosomalnih cisteinskuh proteinaz pri endotoksinski toleranci, vloga potencialne interakcije z inhibitorji, še ni raziskana.
Pomen za razvoj znanosti
Poglavitni namen naših raziskav je bilo razumevanje osnovnih mehanizmov aktivacije makrofagov in endotoksinske tolerance. Rezultati so nam dali nov vpogled v fiziološko vlogo lizosomalnih cisteinskih proteinaz in inhibitorjev med tem procesom. Kot prvi smo pokazali, da inhibitorji cisteinskih protinaz, cistatini in serpini, lahko regulirajo aktivnost le-teh proteinaz v jedru. S uporabo FRET metode smo potrdili interakcijo stefina B z katepsinom L v jedru. Rezultati so prispevali tudi k medicinski stroki, predvsem pri razumevanju mehanizmov aktivacije in inaktivacije makrofagov. Povečano izražanje SpiA3G in ko-lokalizacija s katepsinom L v jedercu samo pri klasično aktiviranih makrofagih, na pa pri alternativno aktiviranih makrofagih, nakazuje na možno vloga le-tega inhibitorja pri obrambi pred patogenimi organizmi .
Pomen za razvoj Slovenije
Promocija slovenskega znanstvenega dela na področju imunologije in proteolize - raziskovalci, ki so sodelovali pri projektu, so bili vabljeni predavatelji na domačih ali mednarodnih konferencah ter imajo publikacije iz področja projekta v mednarodnih revijah z visokim faktorjem vpliva (FV :5). Usposabljanje mladih raziskovalcev na področju teme raziskave bo prispevalo k povečanju človeškega potenciala v naši državi in k boljši prepoznavnosti Slovenije v svetu. Mladi raziskovalci, ki so sodelovali pri tem projektu, so se seznanili s številnimi novimi metodami imunologije, biokemije, molekularne in celične biologije. Pridobljeno znanje se lahko prenese v nove strategije za selektivno imuno modulacijo v terapevtske namene. Za razvoj znanosti v Sloveniji je tudi pomembno sodelovanje s skupinami v Evropi, kakor tudi v Avstraliji, Kitajski in Združenih državah Amerike. Sodelujemo samo pri eksperimentih, ki jih v Sloveniji ta hip še ne moremo izvesti.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2008,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2008,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
