Projekti / Programi
Vloga cisteinskih katepsinov pri celičnem signaliziranju
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.05.00 |
Naravoslovje |
Biokemija in molekularna biologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B000 |
Biomedicinske vede |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| 1.07 |
Naravoslovne vede |
Druge naravoslovne vede |
katepsini, lizosomi, rak, avtofagija, rapamicin, zdravljenje raka, molekularni mehanizmi, aktivnostne sonde, proteomika
Raziskovalci (18)
Organizacije (3)
Povzetek
Rak je ena glavnih bolezni razvitega sveta. Kljub velikim investicijam je smrtnost še vedno visoka. Terapije, ki se trenutno uporabljajo so še vedno samo delno uspešne, kar je povezano tudi s pomanjkanjem znanja o molekularnih mehanizmih, ki vodijo do nastanka raka. Med ključne faktorje, ki prispevajo k razvoju in napredovanju raka, sodijo proteaze. Vedno več je dokazov, da imajo poleg metaloproteaz klučno vlogo cisteinski katepsini, kar je v glavnem osnovano na živalskih študijah vloge izbitja posameznih genov za katepsine. Poleg tega je že dolgo znano, da imajo katepsini zelo pomembno vlogo tudi pri avtofagiji, ki je eden poglavitnih dejavnikov preživetja rakastih celic. Kljub temu pa molekularni mehanizmi teh procesov in vloge cisteinskih katepsinov še vedno niso razjasnjeni.
Glavne ideje projekta so tako na osnovi identifikacije proteinskih substratov cisteinskih katepsinov identificirati signalne poti pri raku pri katerih katepsini sodelujejo, kritično ovrednotiti njihovo vlogo pri avtofagiji povezani s senzitizacijo rakastih celic na sprožitev celične smrti, proučiti potencial novih analogov rapamicina pri ciljanju apoptoze in validacija novih orodij za selektivno spremljanje aktivnosti katepsinov v živih celicah. Dolgoročni cilj projekta pa je odkriti vlogo lizosomov in njihovih komponent pri hiperproliferativnih obolenjiv kot je rak in njihovega potenciala pri zdravljenju raka. To je osnovano na hipotezi, da cisteinski katepsini predstavljajo eno glavnih komponent celičnega signaliziranja pri teh procesih, pri čemer imajo dvojno vlogo tako promotorjev celične smrti kot promotorjev napredovanja raka.
Ta projekt bo tako prinesel temeljni vpogled v mehanizme, preko katerih cisteinski katepsini sodelujejo pri celičnem signaliziranju, ki vodi do raka. Pridobljeno znanje bo pomembno prispevalo k našemu razumevanju kompleksnih bioloških procesov in bo obenem ključnega pomena za biomedicinske raziskave usmerjene v razumevanje in razvoj novih strategij zdravljenja raka in ostalih hiperproliferativnih bolezni, ki temeljijo na modulaciji aktivnosti lizosomskih proteaz in na uporabi novih analogov rapamicina z izboljšanimi lastnostmi.
Pomen za razvoj znanosti
Ta projekt je bil vsekakor močno relevanten za področje biomedicine. Lizosomi in lizosomske proteaze so že bili validirani kot tarče pri zdravljenju raka, več spojin, ki ciljajo lizosome in/ali lizosomske proteaze pa je tudi že v predkliničnem ali kliničnem testiranju. To velja tako za LeuLeuOMe, ki je vstopil v fazo 1 kliničnih testiranj, kot tudi za siramesin in antioksidante. Verjamemo, da je projekt odprl nove perspektive na področjih, kjer je bila dejanska vloga lizosomov in katepsinov nepoznana, slabo poznana ali pa kontroverzna kot npr. pri apoptozi pri od kaspaz neodvisni celični smrti. Znanje pridobljeno v okviru bo tako ne samo pomembno prispevalo k našemu razumevanju kompleksnih bioloških procesov, ampak bo dolgoročno tudi ključno za biomedicinske raziskave pri razumevanju in razvoju novih strategij zdravljenja raka in ostalih hiperproliferativnih bolezni, ki temeljijo na modulaciji aktivnosti lizosomskih proteaz. Poleg tega je predlagani projekt nadgradil raziskave na področju celične biologije in molekularne medicine ter razširil tovrstna znanja na Odseku za biokemijo, molekularno in strukturno biologijo Instituta Jožef Stefan.
Pomen za razvoj Slovenije
Rak je ena od glavnih bolezni razvitega sveta. Terapevtsko odstranjevanje tumorskih celic s stimulacijo apoptoze in inhibicijo avtofagije ter uporaba proteaznih inhibitorjev so trenutno med najbolj perspektivnimi področji pri zdravljenju raka. Tako bodo imeli dobljeni rezultati projekta velik pomen pri vrednotenju lizosomov in cisteinskih katepsinov kot možnih terapevtskih tarč pri zdravljenju raka. Ta projekt je ob nadaljevanju raziskav v reprezentativnih živalskih tumorskih modelih velikega pomena pri vrednotenju novih zdravil na predklinični ravni, kar je zagotovo zelo zanimivo za farmacevtsko industrijo v Sloveniji in v tujini. Zato lahko trdimo, da so bile raziskave sicer pretežno bazične narave, vendar imajo tudi uporabno komponento, zaradi česar jih lahko upravičeno uvrstimo med strateške bazične raziskave, saj so pri raziskavah sodelovali tudi sodelavci Acies d.o.o. Poleg tega je raziskovalno delo na projektu in v raziskovalni skupini nudilo izredne možnosti za študente, da so se seznanili z najnovejšimi tehnikami in področji, kot npr. proteomiko (na IJS je edini proteomski laboratorij v Sloveniji) in kemogenomiko (skupaj z Evropskimi in drugimi tujimi partnerji). Obe polji imata namreč zelo visoko mednarodno prioriteto, ker sta izrednega pomena za identifikacijo in validacijo tarč pri razvoju novih zdravil. Poleg tega pa so člani skupine dosegli široko mednarodno priznanje, kar je vse zelo pomembno za mednarodno promocijo Slovenije in s tem tudi za ohranitev narodne identitete.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2012,
2013,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2011,
2012,
2013,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
